Способ лечения ревматоидного артрита

(51) 61 31/00 (2009.01 61 31/635 (2009.01) 61 29/00 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ Способ лечения ревматоидного артрита включает стандартную базисную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами,цитостатическую терапию метотрексатом, в сочетании с физио- и реабилитационной терапией,при этом,дополнительно осуществляют терапию инфликсимабом, который вводят в дозе 3 мг/кг массы тела по схеме внутривенно капельно в первый день лечения, затем на 2-й, 6-й неделях,после чего - каждые 8 недель, в течение 12 месяцев. Предлагаемый способ позволяет повысить эффективность лечения у больных ревматоидным артритом, резистентных к стандартным базисным противовоспалительным препаратам, метотрексату,сульфасалазину, а также к глюкокортикоидам. Кроме того, способ позволяет добиться снижения темпов прогрессирования деструкции суставов.(72) Нургожин Талгат Сейтжанович Султанова Турсун Жакеновна Мейрбаева Земфира Ондасыновна Орынбасарова Бакытгуль Калаубаевна(73) Султанова Турсун Жакеновна Нургожин Талгат Сейтжанович Мейрбаева Земфира Ондасыновна Орынбасарова Бакытгуль Калаубаевна(56) Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - современные рекомендации. - Врач, 2007, 1, с.1-4(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА(57) Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии и может быть использовано для лечения ревматоидного артрита. 24220 Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии и может быть использовано для лечения ревматоидного артрита. Ревматоидный артрит (РА), так же, как и другие системные болезни соединительной ткани, имеет тенденцию к прогрессированию и клинически проявляется, главным образом, хроническим прогрессирующим поражением суставов, для него характерно многообразие форм и вариантов течения и ранняя инвалидизация больного в наиболее работоспособном и детородном возрасте. По длительной потере трудоспособности РА в развитых странах занимает 1-е место, наиболее часто с первичным выходом на инвалидность. Основная роль в патогенезе ревматоидного артрита отводится генетически обусловленному несовершенству иммунорегуляторных процессов,способствующих аутоиммунному и иммунокомплексному воспалению. Тяжесть течения данного заболевания обусловлена не только агрессией иммунопатологических комплексов, но и активным участием пораженного эндотелия,патогенетический механизм которого изучен недостаточно. Множество исследований посвящено изучению проблемы терапии РА, при этом большая роль отводится подбору адекватных лекарственных средств, с учетом активности и системности патологического процесса. Однако, с учетом того, что во всех странах мира наблюдается тенденция к неуклонному росту заболеваемости РА,актуальной проблемой ревматологии является подбор адекватных лекарственных средств, разработка новых, более эффективных способов лечения данной патологии. Известен способ лечения ревматоидного артрита,включающий базисную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в сочетании с иммунодепрессантом, физио- и реабилитационной терапией и, по показаниям,терапию второго ряда - внутрисуставным введением глюкокортикоидов (ГК), или введением их внутрь.(Справочник по ревматологии под ред. Г.П. Матвейкова. - Минск. - Беларусь. - 1983. - с.34-35.) Недостатком данного способа является, то, что,несмотря на длительную разноплановую терапию, у больных нередко возникает прогрессирование болезни. Наиболее близким к заявляемому, является способ лечения ревматоидного артрита,включающий стандартную базисную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами,цитостатическую терапию метотрексатом, в сочетании с физио- и реабилитационной терапией.(Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - современные рекомендации. - Врач. - 2007.-1. - с.1-4). Недостатком данного способа также является неэффективность проводимой терапии у ряда пациентов с резистентностью к стандартному базисному лечению. 2 Задачей изобретения является разработка способа лечения ревматоидного артрита. Технический результат - предлагаемый способ позволяет повысить эффективность лечения у больных ревматоидным артритом, резистентных к стандартным базисным противовоспалительным препаратам, метотрексату (МТХ), сульфасалазину(ССЗ), а также к глюкокортикоидам (ГК). Кроме того, способ позволяет добиться снижения темпов прогрессирования деструкции суставов Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения ревматоидного артрита,включающем стандартную базисную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами,цитостатическую терапию метотрексатом, в сочетании с физио- и реабилитационной терапией,отличительной особенностью, согласно изобретению, является то,что дополнительно осуществляют терапию инфликсимабом, который вводят в дозе 3 мг/кг массы тела по схеме внутривенно капельно в первый день лечения, затем на 2-й, 6-й неделях,после чего - каждые 8 недель в течение 12 месяцев. Инфликсимаб (ИФЛ) относится к широко применяемой во всем мире группе биологических препаратов - блокаторов ФНО-, зарегистрирован в Казахстане - РК-ЛС- 005523 от 29.03.2007 г. Терапия биологическими (генно-инженерными) препаратами является одним из важнейших достижений научной ревматологии за последние десятилетия. Биологическая терапия способна существенно улучшить состояние больных ревматоидным артритом,резистентных к стандартным базисным противовоспалительным препаратам, метотрексату, сульфасалазину, а также к глюкокортикоидам. Кроме того,для биологических препаратов характерно наличие глубокого влияния на механизмы деструкции суставов, что находит отражение в достоверном снижении темпов и регрессировании рентгенологических изменений у значительной части пациентов. Кроме того, ИФЛ способен эффективно тормозить развитие эрозивного процесса при раннем РА. Способ осуществляется следующим образом. Комплексное лечение РА включает противовоспалительную, иммуномодулирующую,цитостатическую терапию и реабилитационные мероприятия, в зависимости от формы, степени активности процесса, стадии и характера течения. Базисную терапию НПВП осуществляют по стандартной схеме, для каждого случая конкретно подбирая наиболее эффективный и, хорошо переносимый препарат. Метотрексат вводят в дозе 10 МГ 1 раз в неделю. Показаниями к назначению ИФЛ являются наличие высокой активности РА, недостаточный ответ на терапию стандартными НПВП. ИФЛ применяют в дозе 3 мг/кг массы тела по стандартной схеме препарат вводят внутривенно капельно в первый день лечения, затем на 2-й, 6-й неделях, после чего - каждые 8 недель. Внутривенное капельное введение ИФЛ проводят в 24220 условиях оборудованного процедурного кабинета,лежа, в течение 2 часов, в присутствии обученного медперсонала. В процессе терапии проводят контроль общего состояния пациента и артериального давления, в течение периода введения препарата и, в течение не менее 1 часа после. Терапию с использованием ИФЛ проводят в течение 12 месяцев. Эффективность предлагаемого способа подтверждена клиническими испытаниями. В исследовательскую группу вошли 24 больных РА (8 мужчин и 16 женщин). Больные были разделены на 2 группы подгруппа А - больные РА,которые получали ИФЛ (11 больных), подгруппа Б больные РА, которые получали лечение по прототипу (13 больных). В таблице представлена сравнительная характеристика обеих групп пациентов, получавших биологическую терапию ИФЛ по предлагаемому способу и прототипу. Таблица Сравнительная характеристика больных Показатель группа А группа Б Р(13) Пол (М/Ж) 4/7 4/9 1,0 Ревматоидный фактор 9 (81,8) 10 (76,9) 1,0 Возраст, лет 48,815,37 49,0812,76 0,98 Длительность болезни, мес. 11,23,66 76,6938,09 0,001 Утренняя скованность, мин. 103,666,2 119,6101,1 0,79 Число припухших суставов 10,452,88 11,083,52 0,79 Число болезненных суставов 15,454,93 13,153,21 0,26 Индекс Ричи 21,826,22 16,856,31 0,055 СОЭ, мм/ч 44,010,54 44,389,19 0,73 СРБ, мг/л 26,1221,51 24,3316,23 0,8128, балл 6,340,39 6,180,43 0,42 Наличие внесуставных проявлений 4 (36,4)6 6 (46,2) 0,69 Наличие эрозий на рентгенограммах кистей и стоп 3 (27,3) 13 (100) 0,001 Таким образом, обе группы были хорошо сопоставимы по основным показателям. Предшествующая терапия была следующей. В подгруппе А у 9 больных ИФЛ назначался после недостаточно эффективного лечения стандартными НПВП (все получали МТХ, 3 больных получали комбинированную терапию МТХсульфосалазин(ССЗ), соли золота, гидроксихлорохин), у 2 больных с небольшой давностью РА и очень высокой воспалительной активностью, ИФЛ назначался в сочетании с МТХ, в качестве первой схемы патогенетической терапии. В Подгруппе Б каждый пациент в анамнезе получал несколько БПВП (МТХ,ССЗ, азатиоприн, хлорамбуцил). Дополнительно к общему плану обследования,до назначения ИФЛ все больные подвергались скрининговому обследованию на туберкулезную инфекцию, которое включало рентгенографию органов грудной клетки и проведение кожной туберкулиновой пробы. При возникновении папулы диаметром более 10 мм ИФЛ не назначался. Для оценки активности болезни согласно рекомендациям Европейской лиги по борьбе с ревматизмомприменялся индекс (счет) активности болезни (- ). Нами использовался наиболее распространенный вариант этого индекса -28 по 4 параметрам,который включает ЧБС 28, ЧПС 28, СОЭ и общую оценку здоровья больных с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Подсчет 28 производился но формуле 28(0.56(ЧБ 28)0.28(ЧП 28)0.70 Индекс 28 оценивался до назначения терапии и затем каждые 3 месяца. Активность РА определялась по индексу 28 следующим образом ремиссия 2,6 балла, низкая активность 2,6-3,2 балла, средняя 3,3-5,1 балла, высокая 5,1 балла. В соответствии с рекомендациямидинамика индекса 28 применялась также для оценки ответа на терапию в исследовательских группах. Нарушения функции и качества повседневной жизни у больных РА определялись с помощью Станфордской шкалы оценки здоровья (- ) в ее русскоязычном варианте. Индекс функциональной недостаточности (индекс ), в соответствии с принятой в мировой литературе методикой,подсчитывался, как среднее арифметическое суммы в баллах (от 0 до 3) максимальных оценок по 8 основным категориям, с учетом дополнительных шкал. Опросникбольные РА - заполняли при первичном обследовании, затем через 12 месяцев. Результаты. Все больные обеих подгрупп закончили 12 месячный период наблюдения. Переносимость терапии была хорошей. Серьезных нежелательных явлений не возникало ни в одной подгруппе. Фиг. 1 демонстрирует динамику индекса 28 в подгруппах в процессе терапии. В Подгруппе А индекс 28 через 3 месяца лечения снизился с 6,340,39 до 3,520,87 балла(р 0,003), через 6 месяцев лечения - до 2,620,45,через 9 месяцев составил 2,640,39 балла, через 12 месяцев -2,790,55 балла все изменения в динамике достоверны, по сравнению с начальным уровнем 3 24220 активности, достоверны также изменения уровня активности с 3 по 6-й (р 0,021), с 3 по 9-й (р 0,013) и с 3 по 12-й (р 0,021) месяцы, начиная с 6 месяца дальнейшего, статистически значимого снижения индекса 28 не наблюдалось. В подгруппе Б индекс 28 через 3 месяца лечения снизился с 6,180,43 до 5,160,90 балла(р 0,001), через 6 месяцев лечения снизился до 4,611,0, через 9 месяцев - до 3,260,96 балла, через 12 месяцев наблюдалось его незначительное повышение до 3,571,09 балла все изменения в динамике достоверны, по сравнению с начальным уровнем активности, достоверны также изменения уровня активности с 3 по 9-й (р 0,033) месяцы,изменения с 3 по 6-й месяцы не достоверны(р 0,173), начиная с 6 месяца дальнейшего,статистически значимого снижения индекса 28,также не наблюдалось. Между подгруппами различия по величине индекса 28 достигли уровня статистической значимости к 6 месяцу лечения (р 0,02), в дальнейшем они стали недостоверными (р 0,93). Фиг. 2 демонстрирует динамику функционального индексав подгруппах в процессе терапии. Изменение индексаза период наблюдения в Подгруппе А с 1,2840,659 до 0,8160,659 было статистически значимым (р 0,008). Изменение индексав подгруппе Б с 1,4230,657 до 1,3560,619 было статистически недостоверным(р 0,499). Различия между подгруппами к концу периода наблюдения стали статистически достоверными (р 0,047). За период наблюдения новые эрозии появились на рентгенограммах кистей и стоп у 1 больного(9,1) через 4 мес и у 2 больных (15,4) в через 6 мес в подгруппе Б. Исходя из динамики индекса 28 к 12 месяцу наблюдения, удовлетворительный или хороший ответ на лечение ИФЛ зафиксирован у 23 (95,8) пациентов. При этом у больных из подгруппы А он наблюдался во всех случаях - удовлетворительный у 3 (27,3) и хороший у 8 (72,7). В подгруппе Б ответ на лечение к 12 месяцу был удовлетворительным лишь у 7 (53,8) пациентов и хорошим у 5 (38,5), а у 1 пациента, наблюдалась к 9-12 месяцам лечения активация болезни, и к концу периода наблюдения ответ на терапию стал неудовлетворительным. Фиг.3 демонстрирует итоги наблюдения больных в изучаемых в подгруппах. В целом, за период лечения активность РА снизилась, хотя бы на 1 уровень у 23 (95,8) больных. К концу 12-месячного наблюдения среди больных РА под группы А низкой активности удалось достигнуть у 36,4 больных, клинической ремиссии ( 282,6 балла) - также у 36,4 больных. В подгруппе Б результаты были скромнее низкая активность - у 15,4, клиническая ремиссия- у 23,1 пациентов, у остальных 61,5 активность сохранялась, в том числе, как уже отмечалось выше,4 у 1 пациента отмечено после периода улучшения восстановление высокой активности болезни. В проведенном открытом исследовании нами получены данные, подтверждающие высокую эффективность ИФЛ у пациентов с персистирующей высокой активностью РА и лекарственной резистентностью в отношении активности РА и функциональных нарушений, при этом более выраженное и более стабильное улучшение наблюдалось в подгруппе А. Так, удовлетворительный или хороший ответ на лечение ИФЛ был получен более, чем у 95 больных. Достижение низкой активности и клинической ремиссии у них наблюдалось вдвое чаще, чем у больных, получавших лечение по прототипу. Необходимо учесть, что это были пациенты с очень высокой активностью болезни и наличием факторов неблагоприятного прогноза, таких как,большое число припухших и болезненных суставов,высокий СРБ, серопозитивность по ревматоидному фактору. Практически важным представляется выявленное нами улучшение функциональной способности в повседневной жизни и качества жизни по индексуу больных, получавших лечение по предлагаемому способу. Изменение индексаза период наблюдения было статистически значимым в подгруппе А, но не в подгруппе Б. Это наблюдение позволяет заключить,что ответ на терапию ИФЛ у больных РА может быть принципиально более глубоким. Таким образом, наше исследование позволяет заключить, что при РА введение ИФЛ эффективно у пациентов с персистирующей высокой активностью РА и лекарственной резистентностью, в отношении активности РА и функциональных нарушений(оценка с помощью индекса ). Приводим клинический пример лечения по предлагаемому способу. Больной А., 47 лет находился на стационарном лечении в ревматологическом отделении ЦГКБ г.Алматы с диагнозом Ревматоидный артрит,полиартрит, медленнопрогрессирующее течение,активностьстепени, 3 рентгенологическая стадия, НФС 2. Поступил с жалобами на утреннюю скованность в течение 1,5-2 часов, боли, отечность, ограничение движений в суставах кистей и стоп, боли в плечевых, лучезапястных, коленных, голеностопных суставах. Заболевание началось 7 лет тому назад, с болей и припухлости в межфаланговых суставах кистей,ограничения движений в них, длительной утренней скованности. Наблюдались высокие лабораторные показатели СОЭ 30-46-60 мм/ч С-реактивный белок , ревматоидный фактор 162. Ежегодно получал стационарное лечение в ЦГКБ. Принимал преднизолон 15-20 мг,нестероидные противовоспалительные препараты, последние 2 года принимает метотрексат в дозе 7,5 мг в неделю. Не смотря на проводимую терапию, отмечалось прогрессирование процесса, что рентгенологически 24220 подтверждалось прогрессированием деструкции суставов. Лабораторно инструментальное обследование Общий анализ кровиэр.- 3,4 х 1012/л, Нв - 108 г/л, Ц.П.- 0,8, лейк - 8,0 х 109, СОЭ-65 мм/ч. Общий анализ крови (повторный, через 6 дней эр. - 3,7 х 1012/л, Нв- 95 г/л, Ц.П. - 0,8, лейк. - 7,0 х 109/л, СОЭ - 24 мм/ч. Общий анализ мочи без особенностей. Биохимические исследования крови Среактивный белок , фибриноген - 8,78 г/л и 4,88(повторный), фибриноген Би отр. (повторный),сиаловые кислоты - 270 ед, повторный - 160 ед.,общ. Белок - 68 г/л. Концентрация нитритов крови 19,05 мкмоль/л. Из перенесенных ранее заболеваний отмечает частые респираторно-вирусные инфекции. Объективно Общее состояние средней тяжести,положение активное. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, периферические лимфатические узлы не увеличены. КСС отмечается припухание болезненность при пальпации проксимальных межфаланговых,пястнофаланговых суставов, обеих лучезапястных суставов, ульнарная девиация правой кисти,ограничение активных движений в указанных и коленных суставах. Суставной индекс 11 баллов,индекс припухлости 6 баллов, суставной счет 11 баллов. Грудная клетка цилиндрической формы, в акте дыхания участвуют обе половины. Перкуторно над легкими легочный звук, аускультативно везикулярное дыхание, хрипов нет. Границы сердца в пределах нормы. Тоны ясные ритм правильный, ЧСС 80 в минуту, АД 140/90 мм.рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. У данного пациента отмечена очень высокая активность болезни и наличие факторов неблагоприятного прогноза, таких как, большое число припухших и болезненных суставов, высокий СРБ, серопозитивность по ревматоидному фактору. Проводилось лечение диклофенак в/м 50 мг/сут.,мотрин 100 мг/сут., никотиновая кислота в/м по схеме, трентал в/в капельно, кальций Д 3,метотрексат 15 мл в неделю, физиолечение,лечебная физкультура и дополнительно, согласно предлагаемому способу, был назначен ИФЛ, в дозе 3 мг/кг массы тела по стандартной схеме внутривенно капельно. После проведенного лечения повторно определена концентрация нитритов крови - 8.6 мкмоль/л. Был определен индекс 28, который до лечения составил 6,45. Через 3 месяца лечения снизился с 6,45 до 3,22 балла, через 6 месяцев лечения - до 2,58, через 9 месяцев составил 2,52 балла, а через 12 месяцев - 2,19 балла. Индекстакже изменился с 1,29 до 0,82. Произошла нормализация и других клиникобиохимических показателей. Все полученные данные расценены, как хороший ответ на проводимое лечение. А к 12 месяцу лечения удалось достигнуть клинической ремиссии. Таким образом, предлагаемый способ позволяет повысить эффективность лечения у больных ревматоидным артритом,резистентных к стандартным базисным противовоспалительным препаратам, метотрексату, сульфасалазину, а также к глюкокортикоидам. Кроме того, способ позволяет добиться снижения темпов прогрессирования деструкции суставов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ лечения ревматоидного артрита,включающий стандартную базисную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами,цитостатич ескую терапию метотрексатом, в сочетании с физио- и реабилитационной терапией, отличающийся тем,что дополнительно осуществляют терапию инфликсимабом, который вводят в дозе 3 мг/кг массы тела по схеме внутривенно капельно в первый день лечения, затем на 2-й, 6-й неделях,после чего - каждые 8 недель в течение 12 месяцев.