Способ коррекции состояния системы гемостаза у больных раком шейки матки

(51) 61 31/727 (2009.01) 61 38/43 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к области медицины, а именно, к онкологии и может быть использовано для лечения больных раком шейки матки. Способ заключается в определении у больных раком шейки матки показателей сосудистотромбоцитарного,плазменно-коагуляционного гемостаза и фибринолиза,при наличии выраженного повышения активности гемостаза и замедления фибринолиза назначается сочетание низкомолекулярного гепарина фраксипарина подкожно 2 раза в сутки в течение 7 суток в дозе,зависящей от массы тела больных, согласно рекомендациям фирмы-производителя с препаратом системной энзимотерапии флогэнзим в дозе 3 таблетки 3 раза в день на срок до 1 месяца с повторением курса через 2 месяца. Предлагаемый способ эффективен и позволяет одновременно улучшить состояние плазменнокоагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, нормализовать время фибринолиза и добиться уменьшения частоты тромбоэмболических осложнений.(72) Танатова Зухра Алпысбаевна Савхатов Досбол Хайназарович Карнакова Наталья Юрьевна Удерина Светлана Рахимовна Закирова Раушан Турсунхановна(73) Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии Министерства здравоохранения Республики Казахстан(56) Сомонова О.В., Маджуга А.В., Елизарова А.Л.,Зубрихина Г.Н. Применение низкомолекулярных гепаринов для лечения острых тромбозов и тромбоэмболии легочных артерий у онкологических больных //Современная онкология. - 2008. - т.10, 3, с.28-31(54) СПОСОБ КОРРЕКЦИИ СОСТОЯНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ Изобретение относится к медицине, а именно, к онкологии и может быть использовано при лечении больных раком шейки матки. Известно,что наличие злокачественных новообразований в организме приводит к развитию нарушений со стороны системы гемостаза. При этом коррекция состояния гемостаза осуществляется обычно с использованием стандартных методов,предусматривающих применение антиагрегантных и антикоагулянтных препаратов (чаще всего ацетилсалициловой кислоты и ее аналогов и нефракционированного гепарина). Известен способ коррекции состояния системы гемостаза у больных со злокачественными новообразованиями, заключающийся в применении низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин - 86 МЕ/кг через 12 ч клексан - 1 мг/кг (100 МЕ/кг) через 12 ч или 1,5 мг/кг/сут.) (Сомонова О.В., Маджуга А.В., Елизарова А.Л., Зубрихина Г.Н. Применение низкомолекулярных гепаринов для лечения острых тромбозов и тромбоэмболии легочных артерий у онкологических больных // Современная онкология. 2008. - т.10,3. - с.28-31). Недостаток - относительно короткий срок действия низкомолекулярных препаратов гепарина,требующий постоянного применения под контролем протромбинового времени парентеральное введение препарата минимальное его воздействие на плазменно-коагуляционное звено и механизмы фибринолиза при наличии тромбозов до начала терапии. Задача изобретения - разработка способа коррекции показателей системы гемостаза у больных раком шейки матки, позволяющий улучшить результаты лечения. Поставленная задача решается предлагаемым способом, включающим проведения диагностики состояния системы гемостаза, предусматривающая определение показателей плазменнокоагуляционного звена(АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов с исследованием индекса агрегации тромбоцитов - ИАТ, скорости агрегации СА, суммарного индекса агрегации - СИАТ и индекса дезагрегации ИДТ),сосудистотромбоцитарного звена(активированное парциальное тромбопластиновое время - АПТВ,протромбиновое время - ПВ, растворимые фибринмономерные комплексы - РФМК, ранние продукты деградации фибрина - РПДФ) и системы фибринолиза(12-А калликреин-зависимый фибринолиз -12-АКЗФ). При наличии выраженных нарушений исследованных параметров (более чем на 50 относительно верхней границы нормативных показателей для 2 параметров и больше) назначают сочетание низкомолекулярного гепарина фраксипарина(надропарин кальция,) подкожно 2 раза в сутки в течение 7 суток в дозе,зависящей от массы тела больных, согласно рекомендациям фирмы-производителя (таблица 1) с препаратом системной энзимотерапии флогэнзим в дозе 3 таблетки 3 раза в день на срок до 1 месяца с повторением курса через 2 месяца. В таблице 1 показан расчет дозы фраксипарина в зависимости от массы тела больного. Таблица 1 Дозировка фраксипарина в зависимости от массы тела больного Масса тела больной, кг 90 Предлагаемый способ коррекции состояния системы гемостаза (СЭТ) позволяет снизить степень нарушений показателей сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звена системы гемостаза,выражающееся в уменьшении патологически повышенной степени агрегации тромбоцитов, стимуляции дезагрегации, снижении коагуляционного потенциала, способствующее повышению эффективности противоопухолевой терапии. Новое в заявленном решении - коррекция состояния системы гемостаза, назначение сочетание низкомолекулярного гепарина фраксипарина(надропарин кальция, ) с препаратом системной энзимотерапии флогэнзим,обеспечивающего одновременную нормализацию 0,9 показателей сосудисто-тромбоцитарного,плазменно-коагуляционного звеньев и фибринолиза,способствующего снижению частоты тромбоэмболических осложнений и улучшению результатов лечения. Преимущество предлагаемого способа коррекции состояния системы гемостаза у больных раком шейки матки заключается в улучшении результатов лечения. Примеры осуществления способа. Пример 1. Больная К., 55 лет, находилась на стационарном лечении с 04.02.2008 г. по 10.04.2008 г. Диагноз Рак шейки матки. Стадия А. 310. Влагалищно-параметральный вариант. Гистология Плоскоклеточный рак шейки матки. На УЗИ Шейка матки 383943. Матка 685758. В обоих параметриях инфильтрация до середины костей таза. При лабораторном обследовании в исходе лечения выявлены нарушения состояния системы гемостаза, заключающиеся в повышении агрегации тромбоцитов и гиперкоагуляции. Агрегация тромбоцитов в пробе с АДФ ИАТ - 48,4, СИАТ 63,0, СА - 0,020 ед.экст./мин, ИДТ - 12,6. В пробе с адреналином ИАТ - 51,5, СИАТ - 68,0,СА - 0,019 ед.экст./мин, ИДТ -11,9. ФВ - 104,6. Показатели коагулянтного звена АПТВ - 12,6 с, ПВ- 11,9 с, МНС - 1,2, содержание фибриногена в крови - 4,28 г/л, РФМК - 36,3 мкг/мл, РПДФ - 24,8 мкг/мл. Время фибринолиза - 6,5 мин. Назначена сочетанная лучевая терапия,состоящая из дистанционной и внутриполостной гамма-терапии. Дистанционную гамма-терапию в статическом режиме проводили на область первичной опухоли и зоны параметрального и лимфогенного распространения опухоли, чередуя с сеансами внутриполостной гамма-терапии. Суммарная очаговая доза в точке В от дистанционного облучения на курс составила 40 Гр. Внутриполостное облучение осуществлялось методом введения метрокольпостатов до суммарной очаговой дозы 60 Гр в точке А. С целью коррекции нарушений состояния системы гемостаза назначено применение фраксипарина и флогэнзима согласно разработанному способу. Через 14 суток на фоне продолжающейся сочетанной лучевой терапии проведено контрольное определение показателей системы гемостаза. Получены следующие данные. Агрегация тромбоцитов в пробе с АДФ ИАТ - 45,1, СИАТ 59,4, СА - 0,019 ед.экст./мин, ИДТ - 13,5. В пробе с адреналином ИАТ - 47,3, СИАТ - 62,6,СА - 0,019 ед.экст./мин, ИДТ - 14,0. ФВ - 100,2. Показатели коагулянтного звена АПТВ - 13,1 с, ПВ- 4,15 г/л, РФМК - 29,4 мкг/мл, РПДФ - 17,2 мкг/мл. Время фибринолиза - 5,3 мин. Пример 2. Больная С., 49 лет, находилась на стационарном лечении с 12.07.2008 г. по 10.09.2008 г. Диагноз Рак шейки матки. Стадия А. 320. Влагалищно-параметральный вариант. Гистология Плоскоклеточный рак шейки матки. На УЗИ Шейка матки 364042. Матка 626064. В обоих параметриях инфильтрация до середины костей таза. При лабораторном обследовании в исходе лечения выявлены следующие нарушения состояния системы гемостаза - повышение агрегации тромбоцитов и гиперкоагуляция. Агрегация тромбоцитов в пробе с АДФ ИАТ - 52,4, СИАТ 67,0, СА - 0,027 ед.экст./мин, ИДТ - 13,6. В пробе с адреналином ИАТ - 54,5, СИАТ - 64,0,СА - 0,024 ед.экст./мин, ИДТ -12,6. ФВ - 101,4. Показатели коагулянтного звена АПТВ - 14,6 с,ПВ - 12.5 с, МНС - 1,2, содержание фибриногена в крови - 4,32 г/л, РФМК - 32,5 мкг/мл, РПДФ - 26,5 мкг/мл. Время фибринолиза - 7,2 мин. Назначена сочетанная лучевая терапия,состоящая из дистанционной и внутриполостной гамма-терапии. Дистанционную гамма-терапию в статическом режиме проводили на область первичной опухоли и зоны параметрального и лимфогенного распространения опухоли, чередуя с сеансами внутриполостной гамма-терапии. Суммарная очаговая доза в точке В от дистанционного облучения на курс составила 40 Гр. Внутриполостное облучение осуществлялось методом введения метрокольпостатов до суммарной очаговой дозы 60 Гр в точке А. С целью коррекции нарушений состояния системы гемостаза назначено применение фраксипарина и флогэнзима согласно разработанному способу. Через 14 суток на фоне продолжающейся сочетанной лучевой терапии проведено контрольное определение показателей системы гемостаза. Получены следующие данные. Агрегация тромбоцитов в пробе с АДФ ИАТ - 50,6, СИАТ 64,4, СА - 0,022 ед.экст./мин, ИДТ - 14,2. В пробе с адреналином ИАТ - 49,3, СИАТ - 56,4,СА - 0,024 ед.экст./мин, ИДТ - 15,4. ФВ - 98,5. Показатели коагулянтного звена АПТВ - 15,2 с,ПВ - 13.6 с, МНС - 1 , 5 , содержание фибриногена в крови - 4,08 г/л, РФМК 27,4 мкг/мл, РПДФ - 16,8 мкг/мл. Время фибринолиза - 6,3 мин. Согласно полученным данным, несмотря на проведение лучевой терапии, способствующей, как показано выше, усугублению нарушений состояния системы гемостаза, при применении разработанного способа отмечалась тенденция к нормализации практически всех исследованных параметров. Под наблюдением находится 57 больных раком шейки маткист., из них у 30 проводилась традиционная терапия, включающая применение аспирина и фракционированного гепарина, у 27 использован разработанный способ. В качестве контрольной группы исследованы показатели системы гемостаза у 35 практически здоровых лиц (доноров). Срок клинического наблюдения составил 1 год. Нами проведен анализ влияния разработанного способа на состояние системы гемостаза у больных раком шейки матки. В таблице 2 представлены данные,характеризующие состояние гемостаза у женщин с раком шейки маткист. в зависимости от наличия применения препарата СЭТ на фоне лучевой терапии. В данной группе различия по показателю ИАТ при АДФ-индуцированной агрегации наблюдались также только на момент завершения курса, когда составили 19,5 (р 0,05). Напротив, по уровню СИАТ достоверное снижение отмечалось также и в середине курса лучевой терапии (на 19,0, р 0,05). Степень различий с группой сравнения не изменилась и в срок завершения курса, когда составила 18,7 (р 0,05). В всех случаях по средней величине СА достоверных различий не наблюдалось. При АДФиндуцированной агрегации у больных склин. 3 стадией рака шейки матки наблюдалось более умеренное относительное увеличение среднего уровня ИДТ по сравнению соклин. стадией. Его степень составила 37,4, р 0,05. На момент завершения курса различия по данному показателю с уровнем, наблюдающемся при лучевой терапии,достигли 121,6 (р 0,01). Анализ показателей адреналин-индуцированной агрегации свидетельствует о наличии тех же тенденций, что и при использовании в качества индуктора агрегации АДФ. Достоверней различия в сторону снижения ИАТ были выявлены при завершении курса лучевой терапии (на 24,3,р 0,05). Существенных различий по величине СИАТ и СА в сроки обследования не наблюдалось Степень превышения ИДТ при проведении на фоне лучевой терапии курса СЭТ в середине специфической противоопухолевой терапии составили 63,5 (р 0,01), при завершении курса 86,9 (р 0,05). Имелись только тенденции к снижению содержания в крови обследованных больных фактора Виллебранда, более выраженную - при завершении курса лечения. Таким образом, как при проведении СЭТ на фоне лучевой терапии у больных раком шейки маткист., так и прист. имелись однонаправленные изменения исследованных показателей сосудистотромбоцитарного гемостаза, заключающемся в уменьшении выраженности гиперактивации агрегации тромбоцитов и особенно - в увеличении дезагрегации. Ограничивалась также степень превышения содержания в крови маркера повреждения сосудистого эндотелия. Аналогичные результаты, характеризующие состояние плазменно-коагуляционных механизмов представлены в таблице 3. При проведении СЭТ в ходе лучевой терапии было выявлено значительное улучшение исследованных показателей также плазменнокоагуляционного звена системы гемостаза. Так, в середине курса определено превышение АПТВ над показателем группы сравнения на 27,2 (р 0,05), в конце курса - на 26,6 (р 0,05), хотя в оба срока обследования сохранялись достоверные различия с контрольной группой практически здоровых лиц(р 0,05). Величина ПВ также имела тенденцию к нормализации. Отмечено недостоверное превышение ее в первый срок обследования и достоверное (на 22,2, р 0,05) - во второй над показателем группы лучевой терапии без применения СЭТ. Величина МНС,оставаясь достоверно сниженной по отношению к контролю, превышала показатели группы сравнения на 25,0 в середине и 33,3 в конце курса лучевой терапии. Содержание РФМК при применении СЭТ в середине и конце курса по отношению к показателю группы лучевой терапии было ниже в 3 раза (р 0,01 в обоих случаях). Различия по содержанию РПДФ между группами в середине курса лучевой терапии составили 57,6 в пользу применения СЭТ, по завершению курса увеличились и достигли 73,4 за счт тенденции к повышению показателя в группе сравнения и к снижению - при применении флогэнзима (р 0,01 в обоих случаях). Применение препарата СЭТ, обладающего собственной протеолитической активностью в качестве основного механизма влияния на систему гемостазы предполагает активацию фибринолиза. Наиболее заметным этот эффект был у больных,подвергавшихся лучевой терапии приклин. стадии заболевания. Так, средние значения показателя в сравниваемых группах равнялись 7,90,4 мин и 6,00,5 мин (р 0,05) - в середине курса и 8,50,3 мин и 6,20,4 мин - в конце курса. То есть, применение препарата СЭТ способствовало не только практически полной нормализации исследованного показателя в середине лучевой терапии, но и блокировке его патологического увеличения в процессе применения данного метода противоопухолевого лечения. Несмотря на сохраняющееся превышение их над показателями здоровых лиц, степень различий с нормативными данными снизилась. Были получены положительные клинические результаты. При контрольном УЗ-исследовании по завершению курса сочетанной лучевой терапии определены размеры матки соответствующие снижению объема первичной опухоли на 74. Осложнений лучевой терапии в процессе лечения не наблюдалось. Результаты проведенного исследования системы гемостаза при использовании разработанного способа и клинические примеры свидетельствуют об его эффективности в плане коррекции нарушений состояния гемостаза у больных раком шейки матки,подвергающихся лучевой терапии. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ коррекции состояния системы гемостаза у больных раком шейки матки, включающий применение гепарина, отличающийся тем, что назначают комбинацию низкомолекулярного гепарина Фраксипарипа подкожно 2 раза в сутки в течение 7 дней, дозу рассчитывают в зависимости от массы тела, и препарат системной энзимотерапии Флогэнзим в дозе 3 таблетки 3 раза в день в течение 1 месяца, с повторением курса через 2 месяца. Фиг. 1- Динамика фибринолиза у больных раком шейки маткиклинической стадии при применении препарата СЭТ в ходе лучевой терапии