Способ получения этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты

(51) 07 67/38 (2010.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА(57) Изобретение Способ получения этилового эфира а-бромизовалериановой кислоты относится к области каталитического органического синтеза и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственного вещества Этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты и лекарственного средства Корвалол. Способ заключается в бромировании в условиях реакции Хелля-Фольгарда-Зелинского этилизовалерата,полученного реакцией гидроэтоксикарбонилирования изобутилена моноксидом углерода и этанолом в присутствии каталитической системы ( Р 3)4-РР 3-.(72) Суербаев Хаким Абдрахимулы Каныбетов Куаныш Сагинишевич Жаксылыкова Гулбану Жаксылыковна(73) Суербаев Хаким Абдрахимулы Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Научно-исследовательский институт новых химических технологий и материалов Республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Казахский национальный университет им. альФараби Министерства образования и науки Республики Казахстан(56) Предварительный патент РК 19824, кл.,С 07 С 69/63, 15.08.2008 Изобретение относится к области каталитического органического синтеза и можт найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственного вещества Этиловый эфир -бромизовалериановой кислоты и лекарственного средства Корвалол и других комбинированных лекарственных средств седативного действия. Этиловый эфир-бромизовалериановой кислоты (ЭЭБИК) является седативным и спазмолитическим средством, в больших дозах оказывает также легкое снотворное действие,входит в состав седативного лекарственного препарата Корвалол а) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. Медицина, 1987. Т с.87 б) ВФС 42-952-88. В промышленности ЭЭБИК получают с использованием сложной четырехстадийной схемы синтеза Промышленный регламент на производство этилового эфира бромизовалериановой кислоты. Пр 64-0115-21-88 ЦХЛС ВНИХФИ Исходную изовалериановую кислоту получают двухстадийным окислением изоамилового спирта,выделяемого из сивушных масел (Кислота изовалериановая. ТУ-6-10-815-82). Наиболее существенными недостатками данного способа являются 1) многостадийность и трудоемкость технологического процесса 2) низкая экологичность процесса вследствие использования и образования агрессивных исходных реагентов (3) и побочных продуктов (НС, НВ, 33) 3) недостаточная чистота конечного продукта,обусловленная наличием трудноудаляемых (в том числе оптически активных) примесей в исходной изовалериановой кислоте. Известно, что катализируемая комплексами палладия реакция гидроалкоксикарбонилирования олефинов моноксидом углерода и спиртами является одним из эффективных способов синтеза сложных эфиров карбоновых кислот а) Колхаун Х.Т., Холтон Д., Томсон Д., Твиг М. Новые пути органического синтеза Практическое использование переходных металлов. М. Химия,1989. 400 с. б) Суербаев Х.А., Жубанов К.А. таллокомплексные катализаторы с фосфорсодержащими лигандами. Алматы аза университет, 2000. с.492. Описаны способы получения этилизовалерата гидроэтоксикарбонилированием изобутилена 2 моноксидом углерода и этанолом в присутствии каталитических систем 2(3)2-3-,12-3- и 2-3- Пред. патент.6851. Способ получения душистых веществ на основе сложных эфиров карбоновых кислот/ Суербаев Х.А., Шалмагамбетов К.М.,Жубанов К.А.// Промышл. собственность. Офиц. бюлл. 1999. 1. с.50 б) Пред. патент РК 7502. Способ получения сложных эфиров карбоновых кислот/ Суербаев Х.А., Шалмагамбетов К.М.,Жубанов К.А.// Промышл. собственность. Офиц. бюлл. 1999. 5. с.61, в) Патент РК 3349. Способ получения этилового эфира -бромизовалериановой кислоты /Суербаев Х.А., Абызбекова Г.М., Жубанов К.А.// Промышл. собственность. Офиц. бюлл. 2001.9. с.66 г) Пред. патент РК .19824. Способ получения этилового эфира альфабромизовалериановой кислоты / Суербаев Х.А., Каныбетов К.С., Абызбекова Г.М. // Промышл. собственность. Офиц. бюлл. 2008. 8. с. 149. Из всех описанных способов получения ЭЭБИК наиболее близким к предлагаемому является способ получения ЭЭБИК по 2-х стадийной схеме синтеза Пред. патент РК 19824. Способ получения этилового эфира альфабромизовалериановой кислоты / Суербаев Х.А., Каныбетов К.С.,Абызбекова Г.М. // Промышл. собственность. Офиц. бюлл. 2008. 8. с. 149 На первой стадии синтезируют этилизовалерат гидроэтоксикарбонилированием изобутилена моноксидом углерода и этанолом в присутствии каталитической системы 2-3- (в соотношении 12 - 98 - 13) при температуре 90110 и давлении 1,5-3,5 МПа. На заключительной второй стадии получают ЭЭБИК бромированием этилизовалерата бромом в присутствии красного фосфора (реакция Хелля-Фольгарда-Зелинского) при температуре 65-105. Существенным недостатком этого способа является низкие выходы этилизовалерата (не выше 79) на первой стадии и целевого продукта ЭЭБИК.(не выше 84) на второй стадии. Задачей данного изобретения является устранение вышеуказанного недостатка. Это достигается тем, что этиловый эфир бромизовалериановой кислоты получают бромированием этилового эфира изовалериановой кислоты, но в отличие от известного способа синтез этилового эфира изовалериановой кислоты осуществляют реакцией гидроэтоксикарбонилирования изобутилена моноксидом углерода и этанолом в присутствии системы (3)4-3- в соотношении 12 - 89 - 14 при температуре 90-110 и давлении 1,5-3,5 МПа,а бромирование этилизовалерата осуществляют в присутствии красного фосфора (катализатор) при соотношении реагентов и катализатора ЭЭИКВ 2 Р 10,5-2,00,1,при температуре 90 и продолжительности реакции 8-10 часов. Установлено что гидроэтоксикарбонилирование изобутилена моноксидом углерода и этанолом в присутствии системы (3)43 идет со 100-ной селективностью с образованием лишь продукта линейного строения - этилизовалерата. При найденных оптимальных условиях реакции гидроэтоксикарбонилирования изобутилена выход целевого продукта увеличивается до 87,5,продолжительность проведения реакции уменьшается на 2 часа, уменьшается расход брома и увеличивается выход целевого продукта до 69,7(или 89,2 на вступивший в реакцию этилизовалерат). Технических решений, содержащих признаки,сходные с отличительными признаками заявляемого решения, нами не найдены. Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами. Пример 1. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. В стальной автоклав емкостью 100 мл,снабженный мешалкой и устройством для ввода моноксида углерода и изобутилена, помещают 0,133 г (1,15510-4 моль) (3)4, 0,121 г (4,6210-4 моль) 3, 0,264 г (1,38610-3 моль)и 2,315 г(5,02410-2) этанола. Соотношение компонентов каталитической системы(3)431412. Автоклав герметизируют, продувают 2 раза моноксидом углерода для удаления из него воздуха, затем наполняют моноксидом углерода до 1,0 МПа. После-2 этого вводят 3,565 г (6,355 10 моль) изобутилена,включают нагревание и перемешивание. Доводят давление до 2,0 МПа, поднимают в течение 1 часа температуру до 100 и при этих условиях реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь фракционируют при атмосферном давлении. Получают 5,72 г (87,5) этилизовалерата, т.кип. 134,0, 20 1.3961. Литературные данные т.кип. 134,1, 20 1,3962(Свойства органических соединений Справочник. Л.Химия. 1984. с.152). Пример 2. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений исходных реагентов и компонентов каталитической системы 4825(3)435504351 112 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 4,28 г (65,5) этилизовалерата. Пример 3. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений исходных реагентов и компонентов каталитической системы -482 5(3)4 РР 35504351212 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают 5,13 г (78,5) этилизовалерата. Пример 4. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений исходных реагентов и компонентов каталитической системы 4825(3)435504351 312 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 5,23 г (80,0) этилизовалерата. Пример 5. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений исходных реагентов и компонентов каталитической системы 4825(3)435504351 512 и при всех других условиях, аналогичных пример 1, получают 5,13 г (78.5) этилизовалерата. Пример 6. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений исходных реагентов и компонентов каталитической системы 4825(3)435504351 712 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 4,87 г (74,5) этилизовалерата. Пример 7. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений исходных реагентов и компонентов каталитической системы 4825(3)43550435 1812 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 4,58 г (70.0) этилизовалерата. Пример 8. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений исходных реагентов и компонентов каталитической системы 4825(РР 3)435504351 49 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 4,49 г (68.6) этилизовалерата. Пример 9. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений исходных реагентов и компонентов каталитической системы 4825(3)435504351 410 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают 4,61 г (70,5) этилизовалерата. Пример 10. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции с использованием соотношений исходных реагентов и компонентов каталитической системы 48 С 25(3)435504351 414 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 4,67 г (71,4) этилизовалерата. Пример 11. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при температуре 90 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 4,38 г (66,9) этилизовалерата. Пример 12. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при температуре 95 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 4,59 г (70,2) этилизовалерата. Пример 13. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при температуре 105 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 5,33 г (81,5) этилизовалерата. Пример 14. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при температуре 3 110 и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 4,88 г (74,6) этилизовалерата. Пример 15. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при давлении 1,5 МП и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 2,35 г (36,0) этилизовалерата. Пример 16. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при давлении 2,5. МП и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 4,22 г (64,5) этилизовалерата. Пример 17. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при давлении 3,0 МП и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 3,99 г (61,0) этилизовалерата. Пример 18. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции при давлении 3,5 МП и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 3,60 г (55,0) этилизовалерата. Пример 19. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции в течении 3 часов и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 3,92 г (60,0) этилизовалерата. Пример 20. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции в течении 4,5 часов и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 5,04 г (77,0) этилизовалерата. Пример 21. Этиловый эфир изовалериановой кислоты. При проведении реакции в течении 5 часов и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 4,25 г (65,0) этилизовалерата. Пример 22. Этиловый эфир бромизовалериановой кислоты. В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, термометром, мешалкой и капельной воронкой, помещают 19,5 мл (0,13 моль) этилового эфира изовалериановой кислоты,0,403 г (0,013 моль) красного фосфора. Затем при комнатной температуре и перемешивании прикапывают 1,20 мл (0,0234 моль) брома. После этого реакционную смесь нагревают до 90 и при этой температуре перемешивают в течении 4 часов и прикапывают 5,49 мл (0,1066 моль) брома. После прикапывания дополнительно нагревают при этой же температуре еще 3 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (2025) и при этой температуре прикапывают 15,19 мл(0,13 моль) этанола (абс). После этого реакционную смесь нагревают до 60 и перемешивают при этой температуре 1 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,переносит в делительную воронку, обрабатывают 2 раза (по 20 мл) водой, органический слой (нижний) отделяют. Водный слой (верхний) экстрагируют диэтиловым эфире 2 раза по 20 мл. Органические слои объединяют, промывают 10 растворе 3 (по 30 мл 2 раза), затем снова водой и 10 раствором Н 3 и окончательно еще раз водой до нейтральной реакции. Полученный продукт сушит над безводным 24. После фракционирования в вакууме водоструйного насоса получают 3,30 г непрореагировавшего этилизовалерата и 18,95 г.1. с. 307 б) ВФС 42-95-88. Пример 23. Этиловый эфир бромизовалериановой кислоты. В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, термометром, мешалкой и капельной воронкой, помещают 19,5 мл (0,13 моль) этилового эфира изовалериановой кислоты,0,403 г (0,013 моль) красного фосфора. Затем при комнатной температуре и перемешивании прикапывают 1,69 мл (0,033 моль) брома. После этого реакционную смесь нагревают до 90 С и при этой температуре перемешивают в течении 4 часа и прикапывают 7,69 мл (0,149 моль) брома. После прикапывания дополнительно нагревают при этой же температуре еще 4 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (2025 С) и при этой температуре прикапывают 15,19 мл(0,13 моль) этанола (абс). После этого реакционную смесь нагревают до 60 и перемешивают при этой температуре 1 час. Экстракцию реакционной смеси проводят аналогично примеру 22. После фракционирования в вакууме водоструйного насоса получают 3,67 г непрореагировавшего этилизовалерата и 17,1 г (63,0 или 84,6 на вступивший в реакцию этилизовалерат) этилового эфира -бромизовалериановой кислоты. Пример 24. Этиловый эф и р бромизовалериановой кислоты. Исходные количества реагентов аналогичны примеру 23. Время прикапывания брома 3 часа. Дополнительное перемешивание при 90 4 часа. После фракционирования в вакууме водоструйного насоса получают 3,91 г непрореагировавшего этилизовалерата и 15,99 г (58,9 или 81,8 на вступивший в реакцию этилизовалерат) этилового эфира -бромизовалериановой кислоты. Пример 25. Этиловый эфир бромизовалериановой кислоты. Исходные количества реагентов аналогичны примеру 23. Время прикапывания брома 4 часа. Дополнительное перемешивание при 90 5 часов. После фракционирования в вакууме водоструйного насоса получают 3,81 г непрореагировавшего этилизовалерата и 16,42 г (60,5 или 82,9 на вступивший в реакцию этилизовалерат) этилового эфира -бромизовалериановой кислоты. Пример 26. Этил овый эфир бромизовалериановой кислоты. Исходные количества реагентов аналогичны примеру 23. Время прикапывания брома 4 часа. Дополнительное перемешивание при 90 3 часа. После фракционирования в вакууме водоструйного насоса получают 3,60 г непрореагировавшего этилизовалерата и 17,37 г (64,0 или 85,2 на вступивший в реакцию этилизовалерат) этилового эфира -бромизовалериановой кислоты. Пример 27. Этиловый эф и р бромизовалериановой кислоты. В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, термометром, мешалкой и капельной воронкой, помешают 19,5 мл этилового эфира изовалериановой кислоты, 0,403 г (0,013 моль) красного фосфора. Затем при комнатной температуре и перемешивании прикапывают 0,6 мл(0,012 моль) брома. После этого реакционную смесь нагревают до 90 и при этой температуре перемешивают в течении 4 часов и прикапывают 2,75 мл (0,0537 моль) брома. После прикапывания дополнительно нагревают при этой же температуре еще 3 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (20-25) и при этой температуре прикапывают 15,19 мл (0,13 моль) этанола (абс). После этого реакционную смесь нагревают до 60 и перемешивают при этой температуре 1 час. Экстракцию реакционной смеси проводит аналогично примеру 22. После фракционирования в вакууме водоструйного насоса получают 7,19 г непрореагировавшего этилизовалерата и 8,7 г (32,0 или 74,5 на вступивший в реакцию этилизовалерат) этилового эфира -бромизовалериановой кислоты. Пример 28. Этил овый эфир бромизовалериановой кислоты. В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, термометром, мешалкой и капельной воронкой, помешают 19,5 мл (0,13 моль) этилового эфира изовалериановой кислоты,0,403 г (0,013 моль) красного фосфора. Затем при комнатной температуре и перемешивании прикапывают 0,96 мл (0,0187 моль) брома. После этого реакционную смесь нагревают до 90 и при этой температуре перемешивают в течении 4 часов и прикапывают 4,39 мл (0,085 моль) брома. После прикапывания дополнительно нагревают при этой же температуре еще 3 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (2025 С) и при этой температуре прикапывают 15,19 мл(0,13 моль) этанола (абс). После этого реакционную смесь нагревают до 60 и перемешивают при этой температуре 1 час. Экстракцию реакционной смеси проводили аналогично примеру 22. После фракционирования в вакууме водоструйного насоса получают 3,72 г непрореагировавшего этилизовалерата и 16,8 г (62,0 или 83,8 на вступивший в реакцию этилизовалсрат) этилового эфира -бромизовалериановой кислоты. Пример 29. Этиловый эфир бромизовалериановой кислоты. В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, термометром, мешалкой и капельной воронкой, помещают 19,5 мл (0,13 моль) этилового эфира изовалериановой кислоты,0,403 г (0,013 моль) красного фосфора. Затем при комнатной температуре и перемешивании прикапывают 1,45 мл (0,028 моль) брома. После этого реакционную смесь нагревают до 90 и при этой температуре перемешивают в течении 4 часов и прикапывают 6,59 мл (0,128 моль) брома. После прикапывания дополнительно нагревают при этой же температуре еще 3 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (2025) и при этой температуре прикапывают 15,19 мл(0,13 моль) этанола (абс). После этого реакционную смесь нагревают до 60 и перемешивают при этой температуре 1 час. Экстракцию реакционной смеси проводит аналогично примеру 22. После фракционирования в вакууме водоструйного насоса получают 3,55 г непрореагировавшего этилизовалерата и 17,53 г (64,5 или 85,5 на вступивший реакцию) этилизовалерат) этилового эфира -бромизовалериановой кислоты. Пример 30. Этиловый эфир бромизовалериановой к и с л о т ы . В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную обратным холодильником, термометром, мешалкой и капельной воронкой, помещают 19,5 мл (0,13 моль) этилового эфира изовалериановой кислоты,0,40 г (0,013 моль) красного фосфора. Затем при комнатной температуре и перемешивании прикапывают 2,41 мл (0,047 моль) брома. После этого реакционную смесь нагревают до 90 и при этой температуре перемешивают в течении 4-х часов и прикапывают 10,98 мл (0,213 моль) брома. После прикапывания дополнительно нагревают при этой же температуре еще 3 часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (2025) и при этой температуре прикапывают 15,19 мл(0,13 моль) этанола (абс). После этого реакционную смесь нагревают до 60 и перемешивают при этой температуре 1 час. Экстракцию реакционной смеси проводит аналогично примеру 22. После фракционирования в вакууме водоструйного насоса получают 4,51 г непрореагировавшего этилизовалерата и 13,86 г (51,0 или 77,6 на вступивший в реакцию этилизовалерат) этилового эфира -бромизовалериановой кислоты. Из сравнения примеров 1-21 видно, что наиболее оптимальными условиями синтеза этилизовалерата реакцией гидроэтоксикарбонилирования изобутилена моноксидом углерода и этанолом в присутствии системы (3)4-30 являются соотношение компонентов каталитической системы(3)43 1412, температура 100,давление моноксида углерода 2,0 Па и продолжительность 4 часа, при которых выход целевого продукта достигает 87,5. Из сравнения примеров 22-30 видно, что оптимальными условиями-бромирования этилизовалерата бромом в условиях реакции ХелляФольгарда-Зелинского являются соотношение реагентов и катализатора ЭЭИКВг 2 Ркр 110,1,температура 90, продолжительность реакции 8 часов, при которых уменьшается расход брома и выход целевого продукта (ЭЭБИК) достигает 69,7(или 89,2 на вступивший в реакцию этилизовалерата). Использование предлагаемого способа получения этилового эфира -бромизовалериановой кислоты обеспечивает по сравнению с известным способом следующие преимущества 1.Использование системы (3)43 в качестве катализатора реакции гидроэтоксикарбон илирования изобутилена моноксидом углерода и этанолом увеличивает выход этилизовалерата до 87,5. 5 2. Найденные оптимальные условия бромирования этилизовалерата бромом в условиях реакции Хелля-Фольгарда-Зелинского обеспечивают уменьшение расхода брома и увеличение выхода целевого продукта до 69,7 этилизовалерата бромом в присутствии красного фосфора, отличающийся тем, что используют соотношение реагентов и катализатора этилизовалератбромкрасный фосфор 1120,1, реакцию проводят при температуре 90 и продолжительности 8-9 часов, причем используют этилизовалерат,полученный реакцией гидроэтоксикарбонилирования изобутилена моноксидом углерода и этанолом в присутствии каталитической системы (3)43. Способ получения этилового эфира бромизовалериановой кислоты путем бромирования