Способ получения этилового эфира альфа-бромизовалериановой кислоты

Изобретение относитсяк области каталитической органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения лекарственного преларата корвалол (валокордин, милокордин) и других комбини рованных лекарственных СРЕДСТВ ССДЗТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ.Этиловый эфир ос-бромизовалериановой кислоты (этилбромизовалерат) является седативным и спазмолитическим средством, в больших дозах оказывает также легкое снотворное действие, входит в состав седативного лекарственного препарата корвалол (Машковский М.Д. Лекарственные средства.-М. Медицина,1987. -Т.1.-С.87 ВФС 42-952-88).Известно, что катализируемая комплексами палладия реакция гидрокарбалкоксилирования олефинов монооксидом углерода и спиртами является одним из способов синтеза сложных эфиров карбоновых кислот (Петров Э.С. // Журн.физ.химии. -1988.-62, М 910. -С.2858-2868 Заявка ЕПВ М 90106379 (1983. Описан способ получения этилового эфира изовалериановой кислоты реакцией гидрокарбалкоксилирования изобутилена синтез-газом (Рсо/Рн 11-3) и этиловым спиртом в присутствии каталитической системы Р 1 С 12(РРЬ 3)2 РРЬЗ пСН 3 С 6 Н 4 О 3 Н (1 3-6 8-16) при температуре 90-115 С и давлении 10-30 атм с вь 1 ходом 90,9 (Предвлатент РК М 9756, кл.СО 7 С 69/24, 67/38, С 1 1 В 9/00, 1994).катализаторами реакции бромирования в ос-положение эфиров карбоновых кислот(Ке 1 п 11 есКе 1 Н// СЬепъВег. - 1960.-93. - Р.2222-2229 21 е 31 ег Н.1. Шащгаеуе Ь, Вйпоп Рм/Зуптйезйз. -1969.-ЪГ 91.-Р.39-40). Описано бромирование в ос-положение эфиров карбоновых кислот в присутствии красного фосфора благодаря каталитическомудействию образующегося в ходе реакции бромангидрида ос-бромкарбоновых кис лот (Шеует НТ. Шащтаеуе Ь, Вйпоп // Зутйезйз. - 1969. -М 91.-Р.39-40). Целевые 7Известен промышленный способ получения этилбромизовалерата с использованием сложного четырехстадийного технологического процесса по следующей схеме синтеза (Получение этилового эфира ос-бромизовалериановой кислоты.Промышленный регламент Киевского химико-фармацевтического завода им.Наиболее существенными недостатками этого способа являются 1) многостадийность И трудоемкость технологического процесса 2) низкий экологический показатель процесса вследствие использования и образования агрессивных исходных реагентов (РС 1 з) и побочных продуктов (НС 1, НВг и НзРОз) 3) использование труднодоступного исходного сырья изовалериановая кислота и треххлористый фосфор 4) исходную изовалериановую кислоту получают двухстадийным окислением изоамилового спирта, выделяемого из сивушных масел (Кислота изовалериановая. ТУ-6-10-815-82), использование сырья растительного происхождения обусловливает высокое содержание трудноудаляемь 1 х примесей, в том числе оптически активных веществ, в продукте реакций 5) низкий выход целевого продукта не выше 40-45, считая на исходный изоамиловый спирт.Предлагаемое изобретение позволяет разработать более упрощенный, экономичный и экологичный способ получения этипбромизовалерата.Сущность изобретения заключается в том, что синтез этилбромизовалерата осуществляют бромированием этилизовалерата. Последний получают взаимодействием изобутилена с синтез-газом (Рсо/Рн 1) и этиловым спиртом в присутствии каталитической системы, включающей Рс 1 С 12(РР 11 з)2 РР 113 и п-СН 3 СвН 45 О 3 Н в соотношении 1412 при температуре 100 С и давлении 20 атм. Способ заключает две стадии2. (СН 3)2 СНСН 2 СООС 2 Н 5 Вт (СН 3)2 СНСНВгСООС 2 Н 5 НВг реакция идет неполностью (остаются непрореагировавщие исходные реагенты), а при температурах выше 105 С имеет место снижение выхода целевого продукта вследствие протекания побочных реакций.Ниже приведены примеры осуществления предлагаемого способа.Пример 1. а) Этиловый эфир изовалериановой кислоты. В стеклянный реактор емкостью 100 мл, помещенный в металлический автоклав и снабженный магнитной мешалкой, устройствами для ввода синтез-газа и изобутилена, помещают 0,05 г (7,1-10-5 моль) Рс 1 С 12(РРЬ 3), 0,074 г (28-104 моль) РРЩ, 0,146 г (85- 104 моль) п-СНзС 5 Н 4 ОзН и 2,162 г (4,46 У 10-1 моль) этилового спирта. Автоклав герметизируют, дважды продувают синтез-газом (Рсо/Рн 1) и создают им давление 10 атм. Затем включают перемешивание и обогрев. В течение 10-15 мин автоклав нагревают до 100 С затем загружают 2,067 г (476-102 моль) изобутилена и доводят дав ление синтез-газа в реакторе до 20 атм и в этих условиях (температура 100 С, дав 3349 4ление 20 атм) реакционнуюмассу перемешивают в течение 3 часов. После этого прекращают перемешивание И внешний обогрев, автоклав охлаждают до комнатной температуры И выдерживают при ней в течение 1 часа. Затем из реактора сливают реакционную смесь и выделяют этилизовалерат вакуумной перегонкой. Получают 5,44 г (891) этилизовалерата т.кип. 130-131 С/692 мм.рт.ст. Пд 2 13970.б) Этиловый эфир ос-бромизовалериановой кислоты. В 4-х горлую круглодонную колбу емкостью 50 мл, снабженную обратным холодильником, мешалкой,капельной воронкой и термометром помещают 4,55 г (0035 моль) этилизовалерата и 0,155 г (0,0035 г-ат.) красного фосфора. При перемешивании и комнатной температуре прикалывают 1,55 г брома. Нагревают реакционную смесь до 88 С и прикалывают при этой температуре и перемешивании еще 6,44 г брома (всего 0,05 моль). Реакционную смесь перемешивают 4 часа при 88 С затем прекращают нагрев. После охлаждения смеси до 25-30 С в нее добавляют прикапыванием 3,225 г(007 моль) этанола (для перевода частично образующегося в ходе реакции бромангидрида ос-бромизовалериановой кислоты в этилбромизовалерат), нагревают до 60 С и выдерживают при этой температуре в течение часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносят в делительную воронку и взбалтывают с водой, затем с раствором МаНЗОз и еще раз с водой. Органическую часть экстрагируют несколько раз эфиром. Объединенные эфирные вытяжки вначале промывают раствором ЫаНСОъ а затем водой до нейтральной реакции. После сушки над безводным М 35 О 4 и удаления эфира остаток перегоняют при пониженном давлении. Получают 5,9 г, т.е. 80,7 этилбромизовалерата считая на этилизовалерат или 71,9, считая на исходный изобутилен т.кип. 112-114 СПример 2. Этиловый эфир ос-бромизовалериановой кислоты. При проведении бромирования при температуре 65 С И при всех других условиях, аналогичных примеру 1.6., получают 4,805 г (65,7, считая на этилизовалерат или 58,5, считаяПример 3. Этиловый эфир ос-бромизовалериановой кислоты. При проведе нии бромирования при температуре 105 С и при всех других условиях, аналогич 33495 ных примеру 1 (б), получают 5,76 г (788, считая на этилизовалерат или 70,2 , считая на исходный изобутилен) этилбромизовалерата.Данные примеров 1-3 показывают, что наиболее оптимальной для реакции бромирования является температура 88 С. Отклонение от оптимальной температуры приводит к снижению выхода целевого продукта.Использование предлагаемого способа получения этилового эфира оъбРОМИЗОВЗЛСрИЗНОВОЙ КИСЛОТЫ обеспечивает ПО сравнению С ИЗВВСТНЫМ СПОСОбОМ следующие преимущества 1) намного упрощается технологический процесс получения целевого продукта, за счет сокращения количества стадий 2) исключается синтез и применение труднодоступных исходных и промежуточных соединений изоамиловый спирт, изовалериановая кислота, треххлористый фосфор, хлорангидрид изовалериановой кислоты и хлорангидрид ос-бромизовалериановой кислоТЫНЗМНОГО улучшается ЭКОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВЗ за счет СНИЖЗНИЯ вредных ВЫ бросов 4) используется более доступное исходное сырье изобутилен и синтез-газ5) увеличивается выход Целевого продукта.Предлагаемый способ может быть использован для промышленного произ водства этилового эфира ос-бромизовалериановой кислоты.