Способ лечения респираторной аллергии

(51) 61 39/35 (2009.01) 61 39/36 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ интерферона бактериальный жидкий внутримышечно в дозе 1 мл, с интервалом через 1 день, на курс 5-7 инъекций. Способ значительно повышает клиническую и иммунологическую эффективность специфического лечения, сокращает количество возникающих ОРВИ, ОРЗ, рецидивов и обострений синуситов,тонзиллитов, за счет включения в состав патогенетической гипосенсибилизирующей терапии препарата,обладающего системным интерфероногенным,цитокиногенным,иммуномодулирующим и противоинфекционным действием. С применением предлагаемого способа облегчаются и сокращаются аллергические проявления, уменьшается количество ОРВИ, ОРЗ и эпизодов обострений очаговых инфекций, а,следовательно, улучшается качество жизни больных данной категории. Способ отличается безопасностью, лгким режимом исполнения для больного,при существенном повышении патогенетической и клинической эффективности лечения больных респираторными аллергозами, по сравнению с существующими способами и рекомендациями.(56) Мошкевич Современные методы лечения аллергических заболеваний // Методические рекомендации. - Алматы, 2007, с.27(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНОЙ АЛЛЕРГИИ(57) Изобретение относится к медицине, а именно к аллергологии, и может быть использовано для лечения сезонных (поллиноз) форм аллергического ринита, риноконъюнктивита, бронхиальной астмы,особенно осложненных частыми ОРВИ, ОРЗ и рецидивами сопутствующих хронических воспалительных заболеваний верхних отделов респираторного тракта (синуситы, тонзиллиты,фарингиты и другие). Способ лечения респираторной аллергии включает аллергенспецифическую суббукальную терапию таблетированным пыльцевым препаратом Антиполлин, при этом, параллельно с началом прима таблеток,дополнительно вводят неспецифический иммуномодулятор - индуктор эндогенного интерфероногенеза Индуктор 24228 Изобретение относится к медицине, а именно к аллергологии и может быть использовано для лечения сезонных (поллиноз) форм аллергического ринита, риноконъюнктивита, бронхиальной астмы,особенно, осложненных частыми ОРВИ, ОРЗ и рецидивами сопутствующих хронических воспалительных заболеваний верхних отделов респираторного тракта (синуситы, тонзиллиты,фарингиты и другие). Поллиноз - распространенное полиорганное аллергическое заболевание атопического,опосредованного, генеза. Аллергический ринит (АР)- одно из наиболее распространенных в мире аллергических заболеваний. АР страдает 20-40 млн. американцев всех возрастов. В североевропейских странах (Великобритании, Германии, Швеции,Нидерландах, Дании, Норвегии и Финляндии) 17 млн. человек страдают от АР, индуцированного пыльцой трав ( С.. -( )-//.-2007.-.37,5.-.772779). Аллергические заболевания обычно начинаются в детстве и длятся долго, аллергический ринит переходит в астму. У 88 больных на фоне АР развивается бронхиальная астма ( .,. .// .. . -2001. 108. - 1-315...,//.2007. - 144. - .162-170.45). В настоящее время известно, что частота выявления аллергии прямо коррелирует с уровнем заболеваемости острыми респираторными и вирусными инфекциями (ОРВИ, ОРИ). При ринитах увеличивается возможность вирусных инфекций и осложнений и около половины больных имеют очаги хронической инфекции в носоглотке(Балаболкин И.И., Сюракшина М.В., Тюменцева Е.С. Иммунокорригирующая терапия в комплексном лечении детей с аллергией // Версия для печати. - //. /// 29.11.2006). Единственным успешным патогенетическим, а не симптоматическим,методом лечения аллергических заболеваний является аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ),путем постепенного введения повышающихся доз виновного аллергена (аллергенов) в организм больного (гипосенсибилизация). Специфическая иммунотерапия является золотым стандартом лечения атопических заболеваний (Гущин И.С. Аллергенспецифическая иммунотерапия(гипосенсибилизация) // Леч. Врач. - 2001.- 3.,.-// . - 2006.6 1(10). - .11551158). Известен классический способ лечения респираторной аллергии путем инъекционного введения специфических для больного аллергенов дозах. Способ предусматривает многократное (до 60 инъекций) подкожное, или внутрикожное введение аллергенов и,помимо болезненности и необходимости длительного посещения больным поликлиники,сопровождается опасностью возникновения местных и общих реакций и осложнений, вплоть до анафилактического шока.// .. -2002. - . 30. - .47-52). Альтернативой инъекционным являются способы локального введения аллергенов. К подобным способам относится пероральное, под язык (сублингвально) или за щеку (суббукально) введение твердых или жидких препаратов аллергенов. Достоинством подобных способов АСИТ является простота проведения лечения,возможность лечения в домашних условиях,хорошая переносимость больших доз лечебных препаратов, низкая степень риска развития побочных реакций и осложнений ( .,., .// .. - 2008. - 19 . 19. - .60-70). Аллергенспецифическая иммунотерапия постоянно совершенствуется. Перспективным направлением является аллергенспецифическая терапия с дополнительным использованием иммуномодуляторов,обладающих иммунорегуляторным действием и, способных оптимизировать иммунный ответ на АСИТ(Курбачева О.М. Прошлое и будущее аллергенспецифической иммунотерапии // РАЖ. - 2005. -4. - с.17-24,,...,,// . - 2006. 61. - . 1159-1161). Известен способ лечения поллиноза путем аллергенспецифической иммунотерапии и введения иммуномодулятора - Индуктора интерферона бактериального жидкого(ИИБЖ). Способ заключается в том, что больному подкожно вводятся постепенно повышающиеся дозы жидкого аллергена полыни и, дополнительно Индуктор интерферона бактериальный жидкий (ИИБЖ) внутримышечно по 1 мл, с периодичностью 1 раз в неделю, курс 7 инъекций (Митковская О.А. Влияние хронических инфекций на развитие и течение аллергических заболеваний,методы их иммунокоррекции. - Автореф. дисс докт. мед. наук. - Алматы, 2008. - с.49). Недостатками данного способа являются во-первых, путь введения специфического аллергена - инъекционно подкожно, на недостатки которого указывалось выше (болезненность,многократные посещения медучреждения в течение нескольких месяцев, опасность возникновения местных и общих реакций и др.). 24228 во-вторых, необычайно длительный курс введения ИИБЖ по 1 мл внутримышечно 1 раз в неделю, курс длился 7 недель (7 инъекций) в-третьих, для специфической иммунотерапии использовался один моноаллерген полыни, в то время, как при поллинозе, чаще всего имеется высокая степень сенсибилизации одновременно к нескольким,различным видам растений(поливалентная аллергия) и специфическое лечение,как правило, проводится введением коктейлейсмесей из отобранных,с помощью аллергометрического кожного титрования,пыльцевых аллергенов. Известен способ лечения аллергических заболеваний дыхательных путей - суббукальная иммунотерапия с использованием препарата Антиполлин(Нурмуханбетова А.А.,Предварительный патент 12573, Казпатент,14.02.2002 г.). Антиполлин представляет собой таблетку, в ее состав входит гипосенсибилизирующий компонент экстракт из пыльцы растения, иммуномодулятор эхинацея ( ) и аскорбиновая кислота. Комплект Антиполлина определенного вида пыльцевого аллергена состоит из 54-х таблеток, содержащих различные дозировки аллергена, соответствующих разведениям от минимальных - 110000000 и 100000, которые принимаются ежедневно, до максимальных -110,или цельного 11 аллергена, которые принимаются два раза в неделю). Способ суббукального специфического лечения предусматривает многократное введение таблеток Антиполлина за щеку и длительное удерживание в полости рта. Полный курс специфической терапии Антиполлином продолжается 2,5 месяца. К недостаткам метода суббукальной иммунотерапии Антиполлином относится 1) Метод эффективен только при низком содержании в крови аллергического иммуноглобулина класса Е, что свидетельствует о легкой степени общей сенсибилизации организма,то есть при легкой степени тяжести поллиноза. У больных до лечения исходный уровень общегосоставлял 16921,8 Ме/л. После курса лечения Антиполлином содержание общегоснизилось до 10517,3 Ме/л. В то же время, общеизвестны краевые особенности поллинозов в Казахстане, а именно преобладание аллергии к местным видам растений,очень высокая аллергенность пыльцы местных видов растений (полыни, конопли, лебеды и других) и способность вызывать сильную степень сенсибилизации всего организма, склонность к полисенсибилизации,прогрессированию и осложнению заболевания. (Нурпеисов Т.Н. Реакции бронхиального дерева больных астмой на антигенные раздражители автореф. дисс докт. мед. наук. - Алма-Ата, 1988. - с.50 Мошкевич Современные методы лечения аллергических заболеваний. Методические рекомендации. Алматы, 2007. - с.27). 2) К недостаткам суббукальной иммунотерапии следует отнести недоказанность влияния на системный иммунный ответ всех видов местного (в полость рта) метода специфического лечения,включая модификации сублингвально,суббукально. При этом происходит всасывание антигена через неповрежденную слизистую оболочку рта и развивается иммунологическая реакция, связанная со слизистой рта. Исследования последних лет показали, что местный метод лечения аллергенами приводит к локальным иммунологическим изменениям в слизистой оболочке (повышению секреторныхи продукции Т-супрессорных клеток), но не сопровождается какими-либо системными иммунологическими изменениями со стороны ИЛ-2,ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФН-, а также уровня аллергенспецифических , 1, 4,(. - 2007. - 39 (4). - .119-22). 3) Для более точной и полной оценки влияния суббукальной терапии на системный иммунитет требуются дополнительные исследования о влиянии Антиполлина на функциональные характеристики иммунной системы - на выработку лимфоцитами молекул межклеточного взаимодействия(интерлейкинов ИЛ,цитокинов группы интерферона - ИФН и других лимфокинов), которые непосредственно являются триггерами всех клинических проявлений аллергических и иммунных реакций. Таким образом, известный способ не позволяет лечить больных с поллинозом средней и тяжелой степенью тяжестью, а также не оказывает иммуномодулирующего эффекта на больных, с сопутствующими частыми ОРВИ, ОРЗ. Не достигается улучшений со стороны системных иммунологических показателей (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФН-), а также уровня аллергенспецифических, 1, 4, . Задача изобретения - разработка способа лечения респираторной аллергии (аллергического ринита,риноконъюнктивита,бронхиальной астмы,осложненных частыми ОРВИ, ОРЗ, инфекциями носоглотки). Техническим результатом осуществления предлагаемого способа является значительное повышение эффективности лечения ринита,риноконъюнктивита, уменьшение симптомов астмы,а также значительное сокращение или прекращение эпизодов ОРВИ, ОРЗ и рецидивов хронических очаговых инфекций носоглотки. Задача решается путем включения в аллергенспецифическую суббукальную терапию Антиполлином, Индуктора интерферона бактериального жидкого,индуцирующего выработку эндогенного интерферона. Повышение клинической эффективности обусловлено усилением системного патогенетического воздействия локального 3 24228 аллергена, содержащегося в Антиполлине, на иммунную систему организма, нормализацией цитокинового баланса, угнетением гиперпродукции аллергического , за счет дополнительной активации органов иммунитета, с помощью Индуктора интерферона бактериального жидкого. Указанный технический результат достигается тем,что в известном способе лечения аллергического ринита,риноконъюнктивита,бронхиальной астмы, включающем суббукальную специфическую терапию Антиполлином,отличительной особенностью является то, что с началом приема Антиполлина в комплексную терапию дополнительно включают введение иммуномодулятора - Индуктора интерферона бактериального жидкого. Индуктор интерферона бактериальный жидкий(ИИБЖ) разработанный в Казахстане оригинальный микробный интерфероноген. Зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств РК (ИИБЖ, гос. регистрация РК-БП-3-000212). Установлено мощное интерфероногенное действие ИИБЖ на продукцию ИФН- и, особенно ИФН-. При введении больным препарата, в сыворотке крови выявляется эндогенный интерферон,повышается бактерицидная активность сыворотки (в 1,7 раза),фагоцитарная функция лейкоцитов (в 2,3 раза),митогенная активность -клеток (в 2,1 раза),увеличивается содержание в сыворотке крови комплемента и неспецифических противовирусных ингибиторов, в периферической крови возрастает содержание Т- и В-лимфоцитов, отмечается выраженная стимуляция процессов формирования специфического гуморального и клеточного иммунитета. Положительный клинический и иммунологический эффект лечения ИИБЖ наблюдался при многих вирусных и бактериальных(герпес, гепатит, рожа) инфекциях. Обычная схема лечения Индуктором интерферона бактериальным жидким -внутримышечно по 1,0 мл через день, с курсом лечения 5-7 инъекций. (Аспетов Д.Р. Разработка иммунобиологических препаратов для диагностики, профилактики и лечения хронических вирусных инфекций (герпеса, гепатитов В и С) автореф. дисс. докт. мед. наук. - Алматы.-2006. с.46). Заявляемый способ осуществляется следующим образом. Больным, с верифицированным специалистами основным диагнозом Поллиноз с явлениями риноконъюнктивита, стадия ремиссии, проводили полное клиническое и аллергологическое обследование, в т.ч. кожно-аллергические пробы и аллергометрическое титрование, с целью выявления виновного (ных) аллерегена (нов) и определения степени гиперчувствительности организма, чтобы определить начальную концентрацию Антиполлина для лечения. Больной в стационаре начинал ежедневный прим таблеток Антиполлина,содержащих наименьшие дозы аллергена. За один день до Антиполлина больному внутримышечно вводили 1,0 мл Индуктора интерферона бактериального жидкого, и далее через 1 день повторяли инъекции,на фоне прима таблеток, всего 5-7 инъекций. Все больные хорошо переносили такое лечение и после окончания курса инъекций ИИБЖ выписывались под амбулаторное наблюдение. На руки больной получал полный набор таблеток Антиполлина,содержащих аллергены тех видов пыльцы, к которым оказался наиболее сенсибилизированным,и памятку с подробной инструкцией для проведения одного курса лечения. Всего было обследовано и пролечено 36 больных поллинозом. Все больные жаловались на частые эпизоды ОРВИ, ОРЗ, плохую переносимость холода,сырости. Из сопутствующих заболеваний чаще диагностировались хронический тонзиллит,фарингит, хронические формы бронхита и трахеита,гайморит. Диагноз бронхиальной астмы установлен у 19,4 больных. Больные были разделены на две группы,идентичные по тяжести заболевания и проводимой специфической иммунотерапии суббукальным методом препаратом Антиполином. В контрольную группу (16) вошли больные, получавшие только суббукальную специфическую терапию Антиполлином по прототипу. В основную группу(20) вошли больные, которым накануне начала приема Антиполлина проводилась первая внутримышечная инъекция 1 мл Индуктора интерферона бактериального жидкого, и далее через 1 день инъекции повторялись на фоне прима Антиполлина курс 5-7 инъекций ИИБЖ. Для подтверждения эффективности заявляемого способа были проведены следующие исследования до и после лечения 1. Оценивался уровень содержания в крови общего аллергического . 2. Проводилась оценка состояния системы интерферонов и основных цитокинов. 3. Оценка эффективности лечения путем анкетирования пролеченных больных после окончания следующего за курсом лечения периода пыления растений. Полученные результаты. Титры общегов сыворотке крови до лечения были повышены у всех больных, при этом обнаруживались значительные индивидуальные колебания (от 310 до 1200 МЕ/мл) средние значения равнялись 510,3667,94 МЕ/мл. Сравнение индивидуальной динамики титров иммуноглобулина Е до и после лечения Антиполлином выявило достоверное снижение содержанияв крови больных основной группы. В контрольной группе лечения Антиполлином по прототипу снижениепроизошло на 7,9 24228 Таблица 1 Изменения содержания цитокинов иу больных поллинозом до и после лечения Антиполлином Вид Показатели До лечения (1) После лечения цитокина ИИБЖ антиполлин (3) антиполлин (2) ИНФ/ 2,250,25 4,640,99 3,560,46 Р ИНФ/ 47,09 3,67 87,396,46 60,085,69 1-2,30,05 2-30,05 1,2-30,05 1-20,05 Примечание р - достоверность различий между группами (1), (2), (3) Суббукальная терапия антиполлином по прототипу сопровождалась весьма слабыми сдвигами в системном цитокиновом балансе существенное повышение произошло только в синтезе ИНФ-. Напротив,лечение предложенным способом оказывало действие на все цитокины при этом достоверно повышался синтез ИНФ- и значительно угнеталась продукция ИЛ-4,а также стимулировалось образование важнейших цитокинов Т-клеточного иммунитета - ИЛ-2 и ИНФ-. По анкетным данным, лучшие результаты лечения отмечались в основной группе. Все эти больные отмечали положительный клинический эффект проведенной терапии. Уменьшились симптомы насморка, приступы чихания, зуд глаз, слезотечение,прекратились приступы удушья, меньше беспокоил кашель. Оценка проведенного лечения в основной группе значительное улучшение 25,улучшение - 75. В контрольной значительное улучшение - 12,5, улучшение - 68,8,незначительное улучшение - 18,8. В основной группе не было обострения хронических очаговых инфекций у 52,8 больных и 70 больных отметили, что они реже стали болеть простудными заболеваниями (в контрольной группе соответственно 28 и 45). Выводы. 1) Применение Индуктора интерферона бактериального жидкого при суббукальной терапии Антиполлином усиливает системный иммунный ответ и приводит к а) снижению продукции аллергических антител класса Е б) угнетению продукции аллергического ИЛ-4 и заметному повышению уровня ИНФ- и ИЛ-2, чего не наблюдается при монотерапии Антиполлином по прототипу. 2) Использование экзогенного иммуномодулятора синтеза интерферона усиливает позитивные клинико-иммунологические показатели эффективности местной суббукальной терапии Антиполлином, оказывает более значительное воздействие на системный иммунный ответ. Таким образом,применение Индуктора интерферона бактериального жидкого совместно Антиполлином усиливает эффект суббукальной аллергенспецифической иммунотерапии, в отличие от монотерапии Антиполлином уменьшает выработку цитокинов характерных для аллергического воспаления, увеличивает выработку эндогенного интерферона гамма,усиливая противовирусный иммунитет больных. Предлагаемый способ позволяет лечить больных аллергическими заболеваниями средней и тяжелой степенью тяжести с сопутствующими ОРВИ, ОРЗ и хроническими очаговых инфекциями носоглотки. Примеры осуществления способа Пример 1. Больной А., 1987 года рождения, находился на стационарном обследовании и лечении в отделении аллергологии. Диагноз Поллиноз с проявлениями риноконъюнктивита, фарингита, трахеита в стадии ремиссии. Частые обострения простудных заболеваний,ОРВИ,ухудшение при переохлаждении. Болеет с 7-летнего возраста (14 лет). Сезонность заболевания весна, лето, осень (апрель-май-июльоктябрь). При поступлении резко положительные кожные пробы на аллерген полыни (1716 мм с псевдоподиями). В стационаре начато лечение суббукально таблетками Антиполлина, содержащими аллерген полыни. За один день до приема первой таблетки больной получил первую инъекцию ИИБЖ 1,0 мл внутримышечно инъекции повторялись через день,всего 5 инъекций. Больной хорошо переносил лечение и после окончания введения ИИБЖ был выписан под амбулаторное наблюдение. По инструкции полный курс прима таблеток Антиполлина продолжался 2,5 месяца. В анкете после окончания лечения больной отметил, что легче перенес летне-осенний период после проведенной терапии, обострения поллиноза отмечались реже и протекали легче. Результаты 5 24228 лечения оценил как улучшение, отметил, что реже стал болеть простудными заболеваниями и ОРВИ. Содержание в крови общегоснизилось в 2,2 раза (таблица 2). В цитокиновом составе произошли изменения,характеризующие восстановление нормального баланса с преобладанием цитокинов Тхелперов 1-го типа над цитокинами Т-хелперов 2-го типа повысилось содержание гамма- и альфаинтерферона, а также ИЛ-2, и снизилось содержание аллергического ИЛ-4. Таблица 2 Результаты иммунологического обследования больной А. до и после лечения Вид цитокина До лечения После лечения ИНФ-, / 2,1 5,3 ИНФ-, / 43 65 ФНО-, / 0,4 0,1 ИЛ-2, / 3,3 8,4 ИЛ-4, / 0,7 0,7 Пример 2. Больная Г., 1990 года рождения, находилась на стационарном обследовании в отделении аллергологии. Диагноз Поллиноз. Хронический аллергический риноконъюнктивит в стадии ремиссии. Сопутствующие заболевания Гастрит. Тонзиллит. Частые обострения простудных заболеваний, ОРВИ до 4 раз в год, особенно зимой. Болеет с 10-летнего возраста. Сезонность заболевания весна, лето, осень (май-октябрь). При поступлении результаты кожных проб на аллерген конопли сорной резко положительные(1914 мм с псевдоподиями). В стационаре начато лечение по предлагаемому способу суббукально таблетками Антиполлина,содержащими аллергены конопли сорной. За один день до приема первой таблетки больная получила первую инъекцию ИИБЖ 1,0 мл внутримышечно инъекции повторялись через день, всего 5 инъекций. Больная хорошо переносила лечение и после окончания введения ИИБЖ была выписана продолжать лечение под амбулаторное наблюдение. По Инструкции полный курс прима таблеток Антиполлина продолжался 2,5 месяца. В анкете после окончания лечения больная отметила, что легче перенесла летне-осенний период после проведенной терапии, симптомы поллиноза были редкими и протекали легче. Результаты лечения оценила как отлично, отметила, что не болела ОРЗ, ОРВИ, не было обострений тонзиллита. Содержание в крови общегоснизилось в 2,8 раза (таблица 3). В цитокиновом составе произошли изменения,характеризующие восстановление нормального баланса с преобладанием цитокинов Тхелперов 1-го типа над цитокинами Т-хелперов 2-го типа повысилось содержание гамма- и альфаинтерферона, а также ИЛ-2, и снизилось содержание аллергического ИЛ-4. Таблица 3 Результаты иммунологического обследования больной Г. до и после лечения Вид цитокина До лечения После лечения ИНФ-, / 1,8 5,8 ИНФ-, / 60 70 ФНО-, / 1,8 0,1 ИЛ-2, / 4,2 8,4 ИЛ-4, / 1,2 0,7 Таким образом, лечение по предлагаемому способу значительно уменьшает симптомы обострения поллиноза, нивелирует сопутствующие острые (ОРЗ, ОРВИ) и хронические локальные инфекции, улучшает баланс цитокинов, снижает выработку аллергического иммуноглобулина Е, за счет включения в состав местной специфической терапии Антиполлином препарата Индуктора интерферона бактериального жидкого. Применение этого метода, в целом, повышает качество жизни больных данной категории. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения респираторной аллергии,включающий курс аллергоспецифической терапии,путем суббукального введения таблеток Антиполлина,отличающийся тем,что дополнительно вводят неспецифический иммуномодулятор, в качестве которого используют Индуктор интерферона бактериальный жидкий(ИИБЖ). 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что Индуктор интерферона бактериальный жидкий(ИИБЖ) вводят внутримышечно за 1 день до начала курса аллергоспецифической терапии в дозе 1 мл, и,продолжают вводить 5-7 раз с интервалом в 1 день.