Способ лечения туберкулеза легких, включая XDR

(2009.01), 61 31/06 (2009.01), 61 37/02 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ Способ лечения туберкулеза легких включает химиотерапию противотуберкулезными препаратами по стандартной схеме и дополнительное введение иммуномодуляторов трансфер фактора ПЛЮС, который вводят по 1 капсуле 2 раза в день во время еды в течение 14 дней и полиоксидония, который вводят ректально в свечах по 6 мг 1 раз в день, в течение 3 дней ежедневно, затем через день, используя на курс лечения 10 свечей. Предлагаемый способ повышает эффективность лечения, а именно позволяет достичь более раннего абациллирования и закрытия полостей распада,регресса клинических симптомов, устранения симптомов интоксикации, быстрого достижения положительной динамики иммунологических показателей.(72) Аленова Арике Хамзовна Белова Елена Сергеевна Еримбетов Кулахмет Дильдахметович Игликова Шолпан Кенбаевна Зетов Аскар Шинтасович(73) Государственное учреждение Национальный центр проблем туберкулеза Министерства здравоохранения Республики Казахстан(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ, ВКЛЮЧАЯ(57) Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и может быть использовано для лечения туберкулеза легких, включаяформы. 23677 Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и может быть использовано для лечения туберкулеза легких, включаяформы. Проблема роста заболеваемости туберкулезом легких имеет большое эпидемиологическое значение для Республики Казахстан,а сопутствующие нарушения в иммунной системе больных являются причиной низких результатов химиотерапии в стандартных режимах,формирования хронизации заболевания и возникновения рецидивов процесса, поскольку при специфическом патологическом процессе в легких наступает дисбаланс регуляторных механизмов иммунитета, снижение способности иммунной системы координировать функцию регуляторного и эффекторного звеньев иммунного ответа, что утяжеляет течение заболевания. На сегодняшний день самым серьезным препятствием на пути эффективной борьбы с туберкулезом является обширная лекарственная резистентность -- - . Эта устойчивость включает резистентность микобактерий туберкулеза к изониазиду,рифампицину, фторхинолону и 1 одному из трех инъекционных противотуберкулезных препаратов. В современных эпидемиологических условиях в стране применяются стандартные схемы химиотерапии,предложенные ВОЗ,но,к сожалению, они не всегда эффективны, поэтому немаловажное значение при этом отводится коррекции иммунного статуса больных. В связи с вышеизложенным актуальным является поиск более усовершенствованных способов лечения туберкулеза легких, включаяформы,позволяющих мягко стимулировать иммунную защиту организма. Известен способ лечения инфильтративного туберкулеза легких, включающий химиотерапию противотуберкулезными препаратами по стандартной схеме,введение препарата антиоксиданта - рувимин энтерально по 50 мл 3 раза в день и дополнительное введение иммуностимулятора - иммуномодулина в дозе 1,0 мл в/м 1 раз в день в течение 6 месяцев.(Пред. патент 17849, МПК 7 А 61 К 31/00,А 61 К 35/26, А 61 К 35/78, А 61 Р 31/06, А 61 Р 37/02,14.09.2006 ) Недостатком данного способа является то, что комплекс назначаемых препаратов не достаточно стимулирует иммунологическую защиту организма,при лечении данным способом нередко наблюдаются рецидивы заболевания. Рецидивы туберкулезного процесса у больных туберкулезом легких в условиях применения стандартных схем лечения составляют в среднем 10-15. Наиболее близким к заявляемому является способ лечения туберкулеза легких, включающий химиотерапию противотуберкулезными препаратами по стандартной схеме и дополнительное введение иммуномодулятора ронколейкина, в/в капельно по 5000003-кратно,через 72 часа.(Патент 2188034, МПК А 61 К 38/20, А 61 Р 37/02, опубликован 27.08.2002 г.) Недостатком данного способа является то, что введение ронколейкина осуществляется на физиологическом растворе с добавлением альбумина крови, что существенно ограничивает его применение в связи с риском ВИЧ-инфицирования. Кроме того, препарат обладает рядом побочных эффектов, введение может вызывать озноб,повышение температуры, резкую головную боль. Задачей изобретения является разработка способа лечения туберкулеза легких, включаяформы. Техническим результатом способа является повышение эффективности лечения, а именно более раннее достижение абациллирования, ранний регресс клинических симптомов, устранение симптомов интоксикации, быстрое достижение положительной динамики иммунологических показателей. Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения туберкулеза легких,включающем химиотерапию противотуберкулезными препаратами по стандартной схеме и дополнительное введение иммуномодулятора, отличительной особенностью,согласно изобретению, является то, что в качестве иммуномодулятора используют трансфер фактор ПЛЮС, который вводят по 1 капсуле 2 раза в день во время еды в течение 14 дней и дополнительно используют второй иммуномодулятор полиоксидоний, который вводят ректально в свечах по 6 мг 1 раз в день, в течение 3 дней ежедневно,затем через день, используя на курс лечения 10 свечей. ТРАНСФЕР ФАКТОР ПЛЮС повышает активность Т-лимфоцитов и Т-киллеров,антибактериальный эффект применяемых ПТП,благодаря адаптогенному действию мягко повышает иммунитет на 283. Препарат защищает организм от самоповреждения,благодаря иммуномодулирующему влиянию молозива высшего качества -А на аутоиммунные процессы, тормозит процесс образования антител к собственной легочной ткани. Препарат получают из молозива коров, в его состав входят также следующие ингредиенты цинк монометионин, кордиванты, экстракты соевые бобы, кордицепс китайский, пивные дрожжи (бетаглюкан), лимон, грибы,( ),( ), гель, овес (бетаглюкан), маслина европейская (листья). Препарат разрешен для применения в Республике Казахстан и имеет свидетельство о государственной регистрации 2029 от 24.02.2006 года. Несомненным преимуществом препарата является его абсолютная безопасность, отсутствие побочных реакций даже при длительном применении в высоких дозировках, отсутствие возрастных и других (например, беременность, 2 23677 кормление грудью) ограничений для приема,отсутствие противопоказаний. Полиоксидоний обладает иммуномодулирующим действием, увеличивает резистентность организма при локальных и генерализованных инфекциях. Основой механизма иммуномодулирующего действия полиоксидония является прямое воздействие на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, а также стимуляция антителообразования. Важным свойством препарата является возможность повышать устойчивость мембран клеток к цитотоксическому действию лекарственных препаратов, снижать их токсичность. Эти качества детерминированы высокомолекулярной природой препарата и чрезвычайно важны при лечении больных туберкулезом сформами, получающих до 5 токсичных противотуберкулезных препаратов. Существенным является и то обстоятельство, что иммуномодуляторы трансфер фактор ПЛЮС и полиоксидоний вводятся энтерально и ректально,так как этот тяжелейший контингент больных туберкулезом сформами загружен специфическим и неспецифическим лечением,осуществляемым в течении нескольких месяцев внутривенно и внутримышечно. Способ осуществляется следующим образом Химиотерапию противотуберкулезными препаратами у больного туберкулезом легких проводят по стандартной схеме. Через неделю от начала химиотерапии больному вводят перорально трансфер фактор ПЛЮС в дозе по 1 капсуле 2 раза в день во время еды в течение 14 дней. Полиоксидоний вводят больным ректально в свечах по 6 мг в течение 3 дней ежедневно, далее через день. Весь курс состоит из 10 свечей. Для подтверждения эффективности лечения по предлагаемому способу нами проведено наблюдение за 30 больными (основная группа) с туберкулезом легких, которым на фоне стандартной химиотерапии ( категория) был назначен трансфер фактор ПЛЮС по 1 капсуле 2 раза в день во время еды в течение 14 дней и Полиоксидоний в свечах по 6 мг ректально в течение 3 дней ежедневно, далее через день,10. Препараты назначались через неделю с момента поступления больного в клинику. В контрольную группу вошло 30 больных, сопоставимых по возрастно-половому составу,клиническому диагнозу. Данный контингент больных получал стандартную химиотерапию по способу-прототипу(стандартная химиотерапияронколейкин в/в капельно по 5000003-кратно, через 72 часа). Критериями эффективности лечения обследованных лиц явились сроки устранения симптомов интоксикации,нормализации лейкограммы, прекращения бактериовыделения и динамика иммунологических параметров. В результате проведенного исследования нами отмечено, что в основной группе уже на 6-8 день у большинства больных снизилась температура тела,уменьшились другие симптомы интоксикации(общая слабость, потеря аппетита), в контрольной группе - симптомы интоксикации исчезли к 12-16 дню. Через 2 недели от начала лечения трансфер фактором ПЛЮС и полиоксидонием нормализовалась гемограмма, улучшился аппетит,больные стали прибавлять в весе. К этому же сроку уменьшились хрипы в легких. Нормализация гемограммы и исчезновение хрипов в легких в контрольной группе отмечены через 1 месяц. Конверсия мазка мокроты (таблица 1) к окончанию интенсивной фазы в основной группе констатирована в 90,0 случаев, в контрольной - в 83,4 причем негативация мокроты как в основной,так и в контрольной группе в преимущественном большинстве - в 80,0 и 76,7 соответственно,произошла ко 2 - 3 месяцу лечения. Таблица 1 Сроки прекращения бактериовыделения Группа больных Больные с БК после интенсивной фазы По данным рентгенологического обследования(таблица 2) закрытие полостей распада по окончании интенсивной фазы наблюдалось у 5 больных основной группы (16,7) и 4-х (13,4) контрольной. У 20 (66,7) больных основной группы и 18 (60,0) контрольной группы отмечено рассасывание инфильтрации и очагов в легких,уменьшение в размерах полостей деструкции с изменением их конфигурации. У остальных больных обеих групп отмечено сохранение полостей распада. То есть в 1 опытной группе по окончанию интенсивной фазы было достоверно меньше 23677 больных с кавернами по сравнению с контрольной 16,6 против 26,6. Таблица 2 Сроки закрытия полости распада Группы больных Больные с распадом легочной ткани до лечения Больные с распадом легочной ткани после лечения 0,05 Изучение иммунного статуса больных с впервые выявленным распространенным туберкулезом легких проводилось до и после (через 1,5 месяца) курса лечения. Иммунологическое обследование включало определение 3, 4, 8, 16, 19,уровня противотуберкулезных антител,функционально-метаболической активности нейтрофилов в НСТ тесте. Определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови (3, 4,8,16,19) проводилось с использованием моноклональных антител методом прямой иммунофлюоресценции с двойным окрашиванием. 0,05 0,05 0,05 Уровни ,ив сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-системы АТ-Туб-Бест-стрип. Функционально-метаболическую активность нейтрофилов определяли с помощью нитросинего тетразолия. По результатам иммунологического обследования в опытной группе (таблица 3), наряду со значительной позитивной клинико-лабораторной динамикой, установлено достоверное повышение 4,8, 11 , 16, 19 умеренное повышение титра противотуберкулезных антител в ИФА и функционально-метаболической активности нейтрофилов в НСТ тесте. Таблица 3 Результаты динамического обследования больных, получавших трансфер фактор ПЛЮС и полиоксидоний Реакция- не достоверно- достоверно. В динамике произошло достоверное повышение 4,8,16 19 титра противотуберкулезных антител, функциональнометаболической активности нейтрофилов в стимулированном варианте НСТтеста. У 30 человек контрольной группы с аналогичными формами туберкулезного процесса в легких проводилась комплексная противотуберкулезная терапия с применением ронколейкина. Результаты исследования показали, что в процессе лечения также имелась позитивная динамика, но результаты иммунологических показателей через 2 мес имели достоверные изменения только по двум показателям ИФА,19 (таблица 5), в то время как в группе лиц,4 23677 получавших трансфер фактор ПЛЮС и полиоксидоний, произошла достоверная динамика по шести показателям ИФА,4,8,11,16,19. Таблица 5 Результаты динамического обследования больных, получавших ронколейкин (контрольная группа) Реакция- не достоверно- достоверно. Важно при этом отметить, что у больных туберкулезом,получавших наряду с противотуберкулезными препаратами иммуномодуляторы - трансфер фактор ПЛЮС и полиоксидоний,произошла существенная нормализация хелперной, супресорной популяции,натуральных киллеров, В-лимфоцитов, титра специфических противотуберкулезных антител,активация стимулированной функциональнометаболической активности нейтрофилов. В целом, выше отмеченные позитивные сдвиги в иммунном гомеостазе способствовали более быстрому снятию симптомов интоксикации,стимуляции препаративных процессов,прекращению бактериовыделения. Клинический пример. Больной С. поступил в легочно-хирургическое отделение НЦПТ 03.03.09 г с жалобами на кашель с мокротой, потливость, слабость, недомогание,потерю в весе 10 кг, повышение температуры тела до 37,7 С, кровохарканье, плохой аппетит. Из анамнеза болезни считает себя больным с декабря 2006 года, когда начал беспокоить приступообразный кашель, потеря в весе в апреле 2007 года появилась температура до 38 С,симптомы интоксикации. Контакт с больными туберкулезом родителями, которые умерли в 2006 и 2008 годах. Сделана рентгенография легких, выявлены изменения и микроскопически ВК госпитализирован в легочно-терапевтическое отделение с диагнозом Инфильтративный туберкулез легких верхней доли ВК,категория,новый случай. Лечение препаратамиряда неэффективно, с июня 2007 года назначены препаратыряда. В 2008 году проведена верхняя лобэктомия справа, через 3 месяца обострение специфического процесса в оперированном легком. После консультации фтизиатра был направлен на дальнейшее дообследование и лечение в НЦПТ. Общее состояние при поступлении в НЦПТ средней тяжести. Кожа и слизистые бледные,периферические лимфоузлы не пальпируются,дефицит веса до 10 кг. В легких жесткое дыхание,единичные влажные и сухие хрипы, ЧДД 28 уд/мин,АД 140/90 мм.рт.ст. Рентгенотомографическое исследование органов дыхания от 3.03.09 г. Справа в верхней доле легкого определяется танталовые швы в виде цепочки(состояние после верхней лобэктомии). В области смещенного вверх 6 нижней доли легкого определяются очаговые тени различной интенсивности, сливного характера на фоне инфильтрации ткани легкого, а также очаги засева. Отмечается усиление легочного рисунка с дорожкой к корню. Слева в 12 верхней доли деформация легочного рисунка очагового характера, синусы свободны. Смещение средостения вправо и вверх. Заключение Инфильтративный туберкулез оперированного правого легкого в фазе распада и обсеменения. Общий анализ крови от 04.03.09 г. Эр 12 9 3,50 х 10 /л, Нв - 122 г/л, Л 10,9 х 10 /л, Э -2, С- 68, Л 28, М - 2, СОЭ - 9-21 мм/час. Бактериоскопия при поступлении трехкратно-40, Е 2,-10, А-40, Сар чувств,чувств,50, 50. Иммунологическое исследование уровень противотуберкулезных антител в ИФА - 640 ед.о.п.,СД 4 - 18, СД 8 -12, СД 16 - 6, СД - 19-7 НСТ спонтанный - 9, НСТ стимулированный - 14. Клинический диагноз Инфильтративный туберкулез оперированного правого легкого в фазе распада и обсеменения, БК ,категория,. Больному сразу назначена химиотерапия 8 г,- 0,75 г,- 0,75 г,- 0,8 г,- 2,0 г и патогенетическое - иммуностимулирующее лечение 5 23677 по предлагаемому способу - трансфер фактором ПЛЮС 1 капсуле х 2 раза в день 14 и полиоксидонием по 6 мг в свечах 10. Через 1,5 месяца общее состояние удовлетворительное, у больного исчезли симптомы интоксикации, одышка, кашель, кровохарканье,прибавил в весе 9 кг положительная-динамика за счет рассасывания инфильтрации вокруг очагов в правом легком, уменьшилась реакция со стороны корней очаги отсева частично уплотнились. Полостей не видно. Синусы свободные. Микробиологический анализ на 2 месяце лечения отмечается конверсия мазка мокроты. Общий анализ крови - Эр - 3,98 х 1012/л, Нв - 128 г/л, Л - 6,3 х 109/л, Э - 2, П- 1, С-62, Лф - 34, М - 3,СОЭ - 2-6 мм/час Иммунологическое исследование уровень противотуберкулезных антител в ИФА 0,690 ед.о.п., СД 4 - 35, СД 8 - 20, СД 16 - 12,СД 19 - 11 НСТ спонтанный - 12, НСТ стимулированный - 22. Таким образом, лечение по предлагаемому способу способствовало активации иммунитета(стимуляция хелперов, натуральных киллеров,специфического антителогенеза, макрофагального звена) репаративных процессов,быстрому абациллированию и закрытию полостей распада. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ лечения туберкулеза легких,включающий химиотерапию противотуберкулезными препаратами по стандартной схеме и дополнительное введение иммуномодулятора, отличающийся тем, что в качестве иммуномодулятора используют трансфер фактор ПЛЮС, который вводят по 1 капсуле 2 раза в день во время еды в течение 14 дней и дополнительно используют второй иммуномодулятор - полиоксидоний, который вводят ректально в свечах по 6 мг 1 раз в день, в течение 3 дней ежедневно, затем через день, используя на курс лечения 10 свечей.