Устойчивая фармацевтическая форма средства для лечения раковых заболеваний и способ ее получения

(51)7 07 305/14, 61 31/337, 61 35/00 КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Варшавские Заклады Фармацеутичне ПОЛФА, Сполка Акцийна , Институт Хемии Органичней ПАН , Академиа Медична(54) УСТОЙЧИВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ(57) Настоящее изобретение относится к устойчивой фармацевтической форме средства для лечения раковых заболеваний и способу получения такой фармацевтической формы, содержащей исключительно,или в сочетании с другими активными ингредиентами, нерастворимое в воде химическое соединение,называемое паклитаксел . Устойчивая фармацевтическая форма средства для лечения раковых заболеваний содержит в качестве активного ингредиента паклитаксел в твердой аморфной форме, имеющей развитую поверхность с возможными тонкокристаллическими включениями. Предложенный способ получения устойчивой фармацевтической формы средства для лечения раковых заболеваний заключается в том, что кристаллический паклитаксел растворяют в нейтральных органических растворителях - ацетонитриле, диоксане, этаноле или их смеси при содержании растворителей в смеси от 5 до 95 и возможном добавлением до 60 воды, полученный раствор паклитаксела фильтруют через стерильный фильтр, делят на порции, помещают их в контейнеры в асептических условиях, замораживают и удаляют растворители сублимацией при пониженном давлении и температуре до -60 С с последующим повышением температуры не более, чем до 50 С. Реализация предложенного способа позволяет получить химически устойчивую фармацевтическую форму средства, легко растворимую в различных биологически совместимых системах, что позволяет назначать его пациентам для лечения раковых заболеваний. 15824 Настоящее изобретение относится к устойчивой фармацевтической форме средства для лечения раковых заболеваний и способу получения такой фармацевтической формы, содержащей исключительно,или в сочетании с другими активными ингредиентами, нерастворимое в воде химическое соединение,называемое паклитаксел , формула которого представлена на фиг. 1. Паклитаксел формулы, представленной на фиг. 1, это известное химическое соединение, извлекаемое из коры дереваили получаемое химическим синтезом. Это соединение используется в медицине при лечении злокачественных образований, устойчивых к другим терапевтическим методам ( .,. . . . 1990 30 770-88,., . .. 1990 82 1247-59,,). При лечении раковых заболеваний паклитаксел назначается внутривенно, для чего необходимо готовить растворы соответствующей концентрации в биологически совместимых жидких средах. Очень низкая растворимость паклитаксела в воде делает невозможным его прямое использование в классических, наиболее часто используемых инфузионных растворах. Поэтому до настоящего времени использовались формы фармацевтических препаратов, содержащих паклитаксел, являющиеся базовыми растворами этого ингредиента в смеси с полярными растворителями и поверхностноактивными веществами, которые не могут быть введены пациенту непосредственно, а только после предварительного разбавления в инфузионном растворе. Наиболее известной двухкомпонентной системой, используемой для приготовления базового раствора паклитаксела, является смесь полиэтоксилированного касторового масла, известного под наименованиеми этилового спирта. Характерной особенностью этих растворов является то, что после разбавления в среде, пригодной для вливания, они могут выделять осадок. Более того,химическая устойчивость паклитаксела в таких растворах низка. Уже после двух месяцев хранения при температуре 25 С наблюдается снижение активности препарата на 10 , а после 22 месяцев содержание паклитаксела составляет только 67 от начального содержания. Степень разложения при повышенной температуре была значительно выше. Нестабильность паклитаксела в таких растворах связана с химическими свойствамии присутствием даже малых количеств воды в этиловом спирте. Очевидно, что такие препараты имеют весьма ограниченное применение и их назначение пациентам включают реальный риск последствий, связанных с использованием слишком малой дозы лекарства за счет его разложения. 2 В патенте 176826 (Польша) предложена процедура, частично устраняющая отмеченные выше недостатки. Она включает комплексную промышленную очистку, что повышает стабильность паклитаксела, или добавление кислоты,снижающей концентрацию анионов карбоксила в растворителе, что увеличивает устойчивость ингредиента, или использование обезвоженного этилового спирта. Растворы, полученные этим методом,были существенно более устойчивы и они могли храниться более длительный период при комнатной температуре без потери активности. Однако, после смешивания этого раствора с инфузионным раствором, пригодным для вливания, существует риск выделенияосадка, поэтому необходимо использовать аппаратуру для вливания, оборудованную соответствующим фильтром. В то же время вышеописанная процедура не устраняет существенный недостаток полученного таким образом фармацевтического средства, связанный с применением, чье присутствие в медицинских продуктах, назначаемых внутривенно, может в некоторых случаях привести к риску анафилактического шока ( Е.К... . .. 1990 82 1247-59). Кроме того, присутствие этилового спирта в медицинском продукте при режиме дозирования, определяемом необходимостью назначения больших количеств лекарства, может привести к симптомам интоксикации. В описании патента 169372 (Польша) представлен способ получения раствора паклитаксела высоких концентраций активной субстанции, который снижает вредное воздействие. Способ также позволяет удалять почти полностью этиловый спирт из препарата и таким образом существенно снизить вредное воздействие этого компонента лекарственного средства. Неожиданно было выяснено, что использование новой фармацевтической формы, получаемой в соответствии с данным изобретением, устраняет все вышеназванные проблемы, связанные со стабильностью лекарств, содержащих паклитаксел и позволяет избежать применения некоторых вредных компонентов, используемых в настоящее время это является техническим результатом, достигаемым при использовании изобретения. Предложенная устойчивая фармацевтическая форма средства для лечения раковых заболеваний содержит в качестве активного ингредиента паклитаксел (фиг. 1) в твердой аморфной форме, имеющей развитую поверхность с возможными тонкокристаллическими включениями. Предложенный способ получения устойчивой фармацевтической формы средства для лечения раковых заболеваний заключается в том, что кристаллический паклитаксел растворяют в нейтральных органических растворителях - ацетонитриле, диоксане, этаноле или их смеси при содержании растворителей в смеси от 5 до 95 и возможном добавлением до 60 воды, полученный раствор паклитак 15824 села фильтруют через стерильный фильтр, делят на порции, помещают их в контейнеры в асептических условиях, замораживают и удаляют растворители сублимацией при пониженном давлении и температуре до -60 С с последующим повышением температуры не более, чем до 50 С. Реализация предложенного способа позволяет получить химически устойчивую фармацевтическую форму средства, легко растворимую в различных биологически совместимых системах, что позволяет назначать его пациентам для лечения раковых заболеваний. Предпочтительно в способе по изобретению предложено предварительно отфильтрованный раствор паклитаксела дозировать в контейнеры, а затем замораживать и удалять растворители сублимацией при пониженном давлении и низкой температуре. В способе, согласно изобретению, удаление растворителей сублимацией предпочтительно проводится при температуре до -60 С с последующим повышением температуры до значения, не превышающего 50 С. Пакситаксел, извлеченный изили полученный химическим синтезом, является кристаллическим веществом, как показано на фиг. 2. Его теплота растворения в этиловом спирте составляет 66,6 Дж/г. Неожиданно было обнаружено, что вещество,полученное способом по изобретению, является формой, в которой аморфная структура, как представлено на фиг. 3, преобладает, а теплота растворения в этиловом спирте, равная 32,4 Дж/г, оказалась в два раза ниже, чем для кристаллической формы. Поскольку лекарство подвергается растворению непосредственно перед применением, отсутствуют осложнения, связанные с устойчивостью готовых к употреблению растворов, в то же время такие осложнения наблюдаются в случае препаратов в форме базовых растворов, используемых в настоящее время. Более того, эта устойчивая форма паклитаксела не ограничивает выбор терапевтически применимых растворителей. Лекарство, приготовленное вышеописанным способом, является устойчивым и оно может быть растворено непосредственно перед применением в различных растворяющих системах, содержащих такие компоненты, как полиоксиэтиленгликоль, полисорбаты, полиоксиэтилированные жирные кислоты, этанол, фосфолипидные фракции, лецитины,водно-масляные эмульсии, пропиленгликоль, бензиловый спирт, диметилацетамид, метилацетамид,сахаридные эфиры и эфиры жирных кислот, сополимер окиси этилена, сополимер окиси пропилена, и другие. Полученные растворы могут быть использованы непосредственно или после их разбавления инфузионным раствором. Использование изобретения иллюстрируется следующими примерами. Пример 1 1500 мг паклитаксела были растворены в 100 мл 1,4-диоксана. Полученный раствор был стерилизован в асептических условиях и отфильтрован через тефлоновый фильтр с размером пор не более 0,2 мкм. Затем раствор был разделен на порции по 2 мл в стерильные стеклянные ампулы емкостью 20 мл, снабженные стерильными резиновыми пробками. Ампулы размещались в морозильникесушилке, обеспеченном средством для закрывания ампул после окончания сублимационной сушки. Раствор был охлажден до температуры -40 С. Процесс сушки проводился при давлении до 0,1 миллибар (10 Па) с постепенным нагревом до 30 С. После завершения процесса сушки ампулы закрывались и вакуум снимался. После извлечения ампул из сушилки они закупоривались и снабжались соответствующими этикетками. Каждая ампула содержала 30 мг паклитаксела. Лекарство, полученное таким образом, содержало диоксана не более 380 частей на миллион и оставалось стабильным в течение не менее 3 лет. Пример 2 1500 мг паклитаксела были растворены в 80 мл 1,4-диоксана и было добавлено 20 мл воды. Полученный раствор был стерилизован в асептических условиях и отфильтрован через тефлоновый фильтр с размером пор не более 0,2 мкм. Затем раствор был разделен на порции по 2 мл в стерильные стеклянные ампулы емкостью 20 мл, снабженные стерильными резиновыми пробками. Ампулы размещались в морозильнике-сушилке, обеспеченном средством для закрывания ампул после окончания сублимационной сушки. Раствор был охлажден до температуры -40 С. Процесс сушки проводился при давлении до 0,1 миллибар (10 Па) с постепенным нагревом до 30 С. После завершения процесса сушки ампулы закрывались и вакуум снимался. После извлечения ампул из сушилки они закупоривались и снабжались соответствующими этикетками. Каждая ампула содержала 30 мг паклитаксела. Лекарство, полученное таким образом, содержало диоксана не более 380 частей на миллион и оставалось стабильным в течение не менее 3 лет. Пример 3 1500 мг паклитаксела были растворены в 50 мл 1,4-диоксана и было добавлено 50 мл воды. Полученный раствор был стерилизован в асептических условиях и отфильтрован через тефлоновый фильтр с размером пор не более 0,2 мкм. Затем раствор был разделен на порции по 2 мл в стерильные стеклянные ампулы емкостью 20 мл, снабженные стерильными резиновыми пробками. Ампулы размещались в морозильнике-сушилке, обеспеченном средством для закрывания ампул после окончания сублимационной сушки. Раствор был охлажден до температуры -40 С. Процесс сушки проводился при давлении до 0,1 миллибар (10 Па) с постепенным нагревом до 30 С. После завершения процесса сушки ампулы закрывались и вакуум снимался. После извлечения ампул из сушилки они закупоривались и снабжались соответствующими этикетками. Каждая ампула содержала 30 мг паклитаксела. Ле 3 15824 карство, полученное таким образом, содержало диоксана не более 380 частей на миллион и оставалось стабильным в течение не менее 3 лет. Пример 4 30 мл этанола было добавлено к 40 мл 1,4 диоксана. 1500 мг паклитаксела были растворены в этом растворителе и к нему было добавлено 30 мл воды. Полученный раствор был стерилизован в асептических условиях и отфильтрован через тефлоновый фильтр с размером пор не более 0,2 мкм. Затем раствор был разделен на порции по 2 мл в стерильные стеклянные ампулы емкостью 20 мл,снабженные стерильными резиновыми пробками. Ампулы размещались в морозильнике-сушилке,обеспеченном средством для закрывания ампул после окончания сублимационной сушки. Раствор был а Препараты, полученные в результате вымораживания растворителей состава, приведенного в таблице, имели аморфную форму и оставались стабильными в течение 3 лет. Пример 6 5 мл стерильного растворителя, содержащего 1980 мг обезвоженного этанола и 2635 мг полиоксиэтилированного касторового масла, было добавлено к подвергнутой сублимации субстанции, полученной в соответствии с примерами 1-5. Паклитаксел немедленно и полностью растворялся. Полученный раствор оставался стабильным по меньшей мере 2 года при температуре 4 С и по меньшей мере 3 месяца при комнатной температуре. Этот раствор,являющийся концентратом, добавлялся к соответствующему инфузионному раствору, как это описано в примере 8. Пример 7 5 мл стерильного растворителя, содержащего 300 мг полисорбата 80, 3400 мг фармакопейного полиоксиэтиленгликоля 300 и 1300 мг обезвоженного этанола, было добавлено к подвергнутой сублимации субстанции, полученной в соответствии с примерами 1-5. Паклитаксел немедленно и полностью растворялся. Полученный раствор оставался стабильным при комнатной температуре по меньшей мере 8 часов. Этот раствор, являющийся концентратом, добавлялся к соответствующему инфузионному раствору, как это описано в примере 8. Пример 8 Концентрат, полученный в соответствии с примерами 6 и 7, был разбавлен для внутривенного применения таким образом, чтобы конечная концентрация паклитаксела была в пределах 0,3-1,2 мг/мл. Для разбавления использовались 0,9 раствор хлорида натрия, 5 раствор глюкозы, а также другие инфузионные растворы, такие,как раствор Рингера, смесь 5 раствора глюкозы с 4 охлажден до температуры -50 С. Процесс сушки проводился при давлении до 0,1 миллибар (10 Па) с постепенным нагревом до 40 С. После завершения процесса сушки ампулы закрывались и вакуум снимался. После извлечения ампул из сушилки они закупоривались и снабжались соответствующими этикетками. Каждая ампула содержала 30 мг паклитаксела. Лекарство, полученное таким образом,содержало диоксана не более 380 частей на миллион, не более 0,5 этанола и оставалось стабильным в течение не менее 3 лет. Пример 5 Таким же образом, как в примере 1, 1500 мг паклитаксела были растворены соответственно в 100 мл различных растворителей, состав которых приведен в таблице. Этанол 0 100 205 0,9 раствором хлорида натрия, смесь 5 раствора глюкозы с раствором Рингера, 5 раствор сорбитола, 6 раствор декстрана, 10, 20, или 30 водно-масляные эмульсии для парентерального питания. Эти растворы оставались стабильными при комнатной температуре по меньшей мере 6 часов,что делает возможным их безопасное использование для пациентов. Пример 9 150 мг субстанции, подвергнутой сублимации в соответствии с примерами 1-5, было добавлено к 500 мл эмульсии соевого масла для внутривенного вливания. Полученная жидкость была тщательно перемешана до полного растворения паклитаксела. Полученная эмульсия оставалась стабильной при комнатной температуре по меньшей мере 8 часов и могла использоваться для внутривенного вливания пациенту. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Устойчивая фармацевтическая форма средства для лечения раковых заболеваний, содержащая в качестве активного ингредиента паклитаксел, отличающаяся тем, что содержит паклитаксел в твердой аморфной форме, имеющей развитую поверхность с возможными тонкокристаллическими включениями. 2. Способ получения устойчивой фармацевтической формы средства для лечения раковых заболеваний, отличающийся тем, что кристаллический паклитаксел растворяют в нейтральных органических растворителях - ацетонитриле, диоксане, этаноле или их смеси при содержании растворителей в смеси от 5 до 95 и возможным добавлением до 60 воды, полученный раствор фильтруют, замораживают и удаляют растворители сублимацией. 15824 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что раствор паклитаксела фильтруют через стерильный фильтр, делят на порции, помещают их в контейнеры в асептических условиях, замораживают и уда ляют растворители сублимацией при пониженном давлении и температуре до -60 С с последующим повышением температуры до значения не более 50 С.