Противогрибковая фармакологическя композиция флуконазола для перорального применения в виде таблеток

(51) 61 31/4196 (2006.01) 61 31/10 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ магния стеарата и аэросила, дезинтегратора и оболочки, при этом композиция дополнительно содержит в качестве гепатопротектора бифендат в молекулярно инкапсулированной форме сциклодекстрином,в качестве пролонгатора содержит 90 -1500 (ГПМЦ),дезинтегратора содержит натрия крахмала гликолят,оболочку , содержащую в составе модифицированный гороховый крахмал, сорбитол,стеариновую кислоту, при следующем соотношении компонентов, мас.Флуконазол 43-53 Молекулярно-инкапсулированный бифендат с -циклодекстрином 16,42-20,3 Микрокристаллическая целлюлоза 8,65 - 10,68 Кальция дигидрофосфат безводный 5,19- 6,4190 -1500 (ГПМЦ) 8,61 - 10,68 Натрия крахмала гликолят 2,88 -3,56 Магния стеарат 0,289 -0,356 Аэросил 0,289 -0,356 Оболочка , содержащая 0, 30 - 0,36. в составе модифицированный гороховый крахмал, сорбитол, стеариновую кислоту Анализ результатов экспериментальных исследований показал, что вновь полученный противогрибковый препарат флуконазол для перорального применения в виде таблеток обладает высокой противогрибковой активностью и благоприятным профилем безопасности.(72) Пичхадзе Гурам Михайлович Сатпаева Эльмира Маратовна Мурзагулова Кунназ Баймухановна Ким Марина Емельяновна(73) Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова Министерства здравоохранения Республики Казахстан Товарищество с ограниченной ответственностью Фармацевтическая компания Ромат(54) ПРОТИВОГРИБКОВАЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКЯ КОМПОЗИЦИЯ ФЛУКОНАЗОЛА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ В ВИДЕ ТАБЛЕТОК(57) Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, может быть использовано в медицинских учреждениях для лечения грибковых инфекций и при промышленной технологии лекарств. Противогрибковая фармакологическая композиция флуконазола для перорального применения в виде таблеток состоит из активного действующего вещества флуконазола, наполнителей микрокристаллической целлюлозы, дигидрофосфата кальция безводного и опудривающих веществ Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, может быть использовано в медицинских учреждениях для лечения грибковых инфекций и при промышленной технологии лекарств. Известен противогрибковый препарат для перорального применения в виде капсул на основе флуконазола, включающий следующие компоненты,в масс.Флуконазол 30-85 Лактоза 5-25 Натрия лаурил сульфат 0,1 - 1,0 Дигидрофосфат кальция 5,0-30 Прежелатизированный крахмал 0,5 -30 Магния стеарат 0,1-2,0 Аэросил коллоидный 0,1-2,0.(Капсулы флуконазола с улучшенным высвобождением. Евразийский патент 008585,МПК А 61 31/4196 А 61 9/16, А 61 9/48, Опубл. 2007.06.29). Препарат получают формированием на гидрофобной поверхности частиц флуконазола гидрофильного поверхностного слоя смесью лактозы и натрия лаурил сульфата. Затем полученный гранулят смешивают с наполнителями,дезинтегратором и скользящими веществами,перемешивают и фасуют в капсулы. Недостатки известного препарата - он токсичен,при приеме препарата в организме быстро достигается максимальная концентрация,приближенная к токсической,вызывая нежелательные побочные токсические реакции от его применения. Использование лаурилсульфата вызывает аллергию у рабочих в процессе производства данного препарата. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому техническому решению является противогрибковый оригинальный препарат Дифлюкан (торговое название) для перорального применения в виде таблеток в дозировке 50, 100, 150 и 200 мг. Действующее вещество - флуконазол. Владелец оригинального препарата - , ). -0099-6.1., , ,10017,2004 Таблетки, покрытые оболочкой, содержат в своем составе следующие вспомогательные вещества наполнители - микрокристаллическая целлюлоза дигидрофосфат кальция безводный связывающее вещество - повидон, дезинтегратор кроскармелоза натрия, опудривающие вещества магния стеарат и аэросил. Состав оболочки пигмент алюминия.40, стеарат магния. -0099-6.1., , ,10017, 2004 Препарат получают смешиванием флуконазола с наполнителями микрокристаллической целлюлозой и дигидрофосфатом кальция безводным, увлажняют водным раствором повидона. Увлажненную массу сушат,высушенную массу гранулируют. Полученный гранулят смешивают с дезинтегратором - кроскармелозой натрия в течение 10-15 минут, затем опудривают смесью магния 2 стеарата и аэросила в соотношении 11 и таблетируют. Ядра таблеток помещают в коутер и покрывают пленочной оболочкой состава пигмент алюминия.40, стеарат магния. Фармакокинетические исследования показали,что после перорального введения флуконазол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность составляет примерно 90. Максимум концентрации флуконазола в крови возрастает линейно с введенной дозой. Концентрация в плазме достигает максимума через 1-2 часа после введения. Основным недостатком известного препарата является его высокая токсичность. Задача изобретения заключается в разработке высокоэффективного,безопасного противогрибкового препарата для перорального применения в виде таблеток с контролируемым высвобождением и пролонгированным действием. Технический результат состоит в использовании такого состава лекарственного препарата, который снижает токсичность на 60 в сравнении с оригинальным препаратом (50 2125,219,6 мг/кг на мышах) и повысить терапевтическую эффективность. Технический результат достигается созданием фармакологической композиции флуконазола за счет состава, обеспечивающего контролируемое высвобождение и пролонгированное действие. Токсичность снижена за счет введения в фармакологическую композицию флуконазола молекулярно инкапсулированного бифендата с (3 циклодектрином и эффекта контролируемой пролонгации, достигаемой за счет введения в состав пролонгатора 90 -1500 (ГПМЦ). Постепенное пролонгированное воздействие снижает токсическое действие, поскольку не происходит быстрого нарастания токсического эффекта на организм больного. Противогрибковая фармакологическая композиция флуконазола для перорального применения в виде таблеток состоит из активного действующего вещества флуконазола, наполнителей микрокристаллической целлюлозы, дигидрофосфата кальция безводного и опудривающих веществ магния стеарата и аэросила, дезинтегратора и оболочки, при этом композиция дополнительно содержит в качестве гепатопротектора бифендат в молекулярно инкапсулированной форме с- циклодекстрином, в качестве пролонгатора содержит 90 -1500 (ГПМЦ),дезинтегратора содержит натрия крахмала гликолят,оболочку , содержащую в составе модифицированный гороховый крахмал, сорбитол,стеариновую кислоту, при следующем соотношении компонентов, мас.Флуконазол 43 -53 Молекулярно-инкапсулированный бифендат с -циклодекстрином 16,42-20,3 Микрокристаллическая целлюлоза 8,65 - 10,68 Кальция дигидрофосфат безводный 5,19- 6,4190 -1500 (ГПМЦ) 8,61-10,68 Натрия крахмала гликолят 2,88-3,56 Магния стеарат 0,289 -0,356 Аэросил 0,289 -0,356 Оболочка , содержащая 0,30-0,36 в составе модифицированный гороховый крахмал, сорбитол, стеариновую кислоту. Препарат получают следующим образом. Предварительно просеянные порошки бифендата и- циклодектрина подвергают компактированию роликовым компактером под давлением 20 тонн, к полученному грануляту прибавляют действующее вещество флуконазол, перемешивают 10 минут,прибавляют наполнители дигидрофосфат кальция безводный и микрокристаллическую целлюлозу и перемешивают 10 мин. К полученному грануляту прибавляют пролонгатор 90 -1500(ГПМЦ) и еще перемешивают 10 мин, затем к полученному грануляту прибавляют дезинтегратор натрия крахмала гликолят и перемешивают до однородного состояния,опудривают смесью аэросила и магния стерата в соотношении 11 и готовую массу таблетируют прямым прессованием. Ядра таблетки покрывают оболочкой , содержащую в составе модифицированный гороховый крахмал, сорбитол,стеариновую кислоту. Препарат производят при следующем предпочтительном соотношении компонентов в таблетке, в мг Флуконазол 150 Молекулярно-инкапсулированный Бифендат с -циклодекстрином 60 Микрокристаллическая целлюлоза 27 Кальция гидрофосфат безводный 1890 -1500 (ГПМЦ) 30 натрия крахмала гликолят 10 магния стеарат 2,0 аэросил 2,0 Оболочка , содержащая 3,0 в составе модифицированный гороховый крахмал, сорбитол, стеариновую кислоту. Пример 1. Предварительно просеянные порошки бифендата и- циклодекстрина подвергают компактированию роликовым компактером под давлением 20 тонн, к полученному грануляту в количестве 600 г прибавляют флуконазол 1500 г,перемешивают 10 минут и последовательно прибавляют 180 г кальция гидрофосфата безводного, 270 г микрокристаллической целлюлозы и перемешивают 10 мин. Затем к полученному грануляту прибавляют 300 г 90 -1500(ГПМЦ), 100 г натрия крахмала гликолятаи перемешивают до однородного состояния в течении 15 минут. Полученную смесь опудривают смесью аэросила и магния стерата в соотношении 11 и готовую массу таблетируют прямым прессованием. Таблетки покрывают оболочкой,содержащую в составе модифицированный гороховый крахмал, сорбитол,стеариновую кислоту. Получают 9550 стандартных двояковыпуклых таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Таблетки выпускаются в дозах 50, 100,150 и 200 мг. Данная противогрибковая фармакологическая композиция позволяет снизить токсичность(50 2125,219,6 мг) и повысить эффективность препарата, так как- циклодекстрин способствует повышению всасываемости препарата. Эффект контролируемого высвобождения и пролонгации доказан сравнительными исследованиями профилей растворения оригинального препарата Дифлюкан и разработанной фармакологической композиции. Тест выполняли в аппарате с лопастной мешалкой согласно Европейской фармакопее при 50 об/мин. В качестве среды для растворения использовали 900 мл дистиллированной воды. Таблица 1 Профиль растворения таблеток Дифлюкана, дозировка 150 мг наработанных авторами данного изобретения. Время, мин Лекарственные единицы 1 2 3 4 5 6 Среднее, в Таблица 2 Профиль растворения таблеток Флуконазола с контролируемым высвобождение и пролонгированным действием, дозировка 150 мг Время, мин Лекарственные единицы 1 Существенными отличиями заявляемого препарата от прототипа является дополнительное введение в состав молекулярно инкапсулированного бифендата с -циклодекстрином, пролонгатора 90 -1500 (ГПМЦ) и оболочки,содержащей в составе модифицированный гороховый крахмал, сорбитол,стеариновую кислоту. Бифендат - гепатопротектор, нерастворимое в воде вещество. Впервые молекулярным инкапсулированием переведен в растворимую форму. Эти отличия в составе позволяют снизить токсичность (50 2125,219,6 мг на мышах) и повысить эффективность препарата. Доклинические исследования препарата под условным шифром ФС-5 проведены на острую токсичность и специфическую активность в сравнении с известным препаратом Дифлюкан. Исследования по токсичности проведены на белых мышах. Животные распределяют по группам случайным образом, массой 18,0-24,0 г. В качестве критерия приемлемой рандомизации считали отсутствие внешних признаков заболевания и гомогенность групп по массе тела (20). Эксперименты включали 3 группы 1 группа - Контроль 2 группа - Флуконазол - оригинал (дифлюкан) под условным шифром Ф-1 3 группа - Флуконазол под условным шифром Ф-5 В течение двух недель велось наблюдение за общим состоянием, поведением, двигательной активностью животных. В первый день после введения фармакологических веществ животные находились под непрерывным наблюдением. О токсичности фармакологических веществ судили по клиническим симптомам интоксикации (общее состояние животных, двигательная активность,реакции на звуковые и световые раздражители,состояние кожного и волосяного покровов, окраска слизистых оболочек, визуальные проявления патологических симптомов), потребление кормов и воды, смертности и показателям общего состояния и массы тела животных до начала и в течение эксперимента. Проводили расчет ЛД 50. При определении острой токсичности применяли изучаемые вещества в 4-6 различных дозах. Каждая доза испытывалась на 6 мышах. Контрольные животные получали физиологический раствор в объеме до 1 мл. Результаты исследования показали, что при однократном пероральным введении образцов 4 препарата Ф-1 (Дифлюкан) мышам в дозе 5000 мг/кг наблюдался 100 падеж среди животных. При уменьшении дозы образца Ф-1 до 1500 мг/кг в группе мышей в течение часа пало 76,9 животных. При введении вещества в дозе 1400-1450 мг/кг наблюдался 50 падеж мышей в течение суток. В дозе 2500 мг/кг наблюдался 100 падеж среди животных, которым вводились образцы Ф-5. В дозе 2200 мг/кг у этих групп животных наблюдался до 50 падеж мышей в течение суток. При этом имели место незначительные симптомы интоксикации и были отмечены вялость и снижение двигательной активности. Через определенное время интенсивность и характер двигательной активности,координация движений, тонус скелетных мышц восстановились до прежнего уровня. Показатели ЛД 50 при энтеральном пути введении лекарственных форм (под условным шифром) флуконазола следующие Ф-1 - 132427,7 Ф-5 - 212519,6. Токсичность снижена на 60. Были проведены исследования антифунгальной активности образцов вновь полученной лекарственной форм флуконазола в отношении возбудителей грибковых инфекций человека. Навески образцов препарата растворяли в стерильной воде(при перемешивании) с получением концентрации 1 мг/мл. Изучение антифунгальной активности исследуемой лекарственной формы флуконазола проводили двумя методами - методом диффузии в агар и методом двукратных серийных разведений. В качестве дерматофитов были использованы два клинических штамма патогенных грибов,вызывающих трихофитию человека 1433 и .1733. Штаммы были выделены от больных и являются вирулентными для человека. Все полученные результаты были статистически обработаны. Препарат под условным шифром Ф-5 имеет минимальную подавляющую концентрацию 1 мг/мл, что на порядок меньше в сравнении с оригинальным препаратом. Таким образом,анализ результатов экспериментальных исследований показал, что вновь полученный противогрибковый препарат флуконазол для перорального применения в виде таблеток обладает высокой противогрибковой активностью и благоприятным профилем безопасности. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Противогрибковая композиция флуконазола применения в виде таблеток, состоящая из активного действующего вещества флуконазола,наполнителей микрокристаллической целлюлозы и кальция дигидрофосфата безводного,дезинтегратора и опудривающих веществ магния стеарата и аэросила, и оболочки, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит бифендат в молекулярно инкапсулированной форме с р-циклодекстрином, в качестве пролонгатора содержит 90 -1500 (ГПМЦ), в качестве дезинтегратора содержит натрия крахмала гликолят, при следующем соотношении, мас.Флуконазол 43-53 Молекулярно-инкапсулированный Бифендат с -циклодекстрином 16,42-20,3 Микрокристаллическая целлюлоза 8,65-10,68 Кальция дигидрофосфат безводный 5,19-6,4190 -1500 ( ГПМЦ) 12,98-16,02 Натрия крахмала гликолят 2,88-3,56 Магния стеарат 0,289-0,356 Аэросил 0,289-0,356 Оболочка 0,30-0,362. 2. Противогрибковая фармакологическая композиция по п.1 отличающаяся тем, что оболочкасодержит в составе модифицированный гороховый крахмал, сорбитол,стеариновую кислоту.