Противотуберкулезный препарат в виде таблеток и способ его получения

(51) 61 9/20 (2009.01) 61 9/22 (2009.01) 61 9/30 (2009.01) 61 31/4409 (2009.01) 61 31/495 (2009.01) 61 31/496 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано в медицинских учреждениях для лечения туберкулеза. Известен противотуберкулезный препарат Таблетки изониазида, включающий следующие компоненты мг изониазид 300 картофельный крахмал 15 кальция стеарат 15(ФС РК 42-169097 Таблетки изониазида). Однако известный препарат высоко токсичен(50 200,6 мг/кг на крысах). Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к заявляемому техническому решению является противотуберкулезное средство Глицирразид В 6 в виде таблеток и способ его получения. Средство содержит компоненты в следующем соотношении,мг изониазид 300 биослатилин 50(57) Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано в медицинских учреждениях для лечения туберкулеза. Препарат, состоящий из изониазида, комплекса включения циклодекстрина с изониазидом в мольном соотношении, равном 11, дезинтегратора кросповидона марки Полипласдон -10 или кроскармелозы натрия, подсластителя маннитола или аспартама, наполнителя лактозы марки Супертаб 14, скользящего компонента -смесь кальция стеарата с аэросилом при заявляемом соотношении компонентов, получаемый смешением исходных компонентов,опудриванием полупродукта и его таблетированием прямым прессованием позволяет снизить острую токсичность в 15,2 раз (50 5000 мг/кг на крысах) при повышении степени высвобождения изониазида в плазме крови и сократить стадийность процесса. пиридоксина гидрохлорид 60 крахмал картофельный 70 кальция стеарат 5 микрокристаллическая целлюлоза 10 твин 80 5 Таблетки получают путем последовательного просеивания используемого сырья, растирания изониазида с микрокристаллической целлюлозой,добавления к полученной массе биосластилина,пиридоксина гидрохлорида,крахмала картофельного,твин-80 и тщательного перемешивания с дальнейшим увлажнением смеси предварительно приготовленным 2 раствором натрия карбоксиметилцеллюлозы в 60 спирте этиловом,последующим гранулированием увлажненной массы, сушкой и протиркой сухого гранулята, его опудриванием кальция стеаратом и таблетированием. /Предварительный патент РК 14409, МПК 7 А 61 К 31/00, А 61 К 33/06, А 61 К 33/00, А 61 К 9/20, А 61 Р 31/06, бюл.6 от 15.06.2004).(72) Мурзагулова Кунназ Баймухановна Ракиш Турарбек Амирханович Ким Марина Емельяновна Пралиев Калдыбай Джайловович Бекетов Кайрат Мирзасалимович Рустембеков Жанболат Илесович(73) Товарищество с ограниченной ответственностью Фармацевтическая компания Ромат Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова(56) Предварительный патент РК 14409, Кл. А 61 К 31/00, А 61 К 33/06, А 61 К 33/00, А 61 К 9/20, А 61 Р 31/06, 2004 Недостатками данного изобретения является высокая токсичность средства (50 329 мг/кг на крысах) и многостадийность способа получения. Задача изобретения заключается в разработке противотуберкулезного препарата в виде диспергируемой таблетки, что позволяет расширить спектр потребительских свойств (минимизация этапа всасывания и более быстрое начало действия,повышение безопасности и эффективности). Технический результат состоит в снижении токсичности противотуберкулезного препарата,повышении степени высвобождения изониазида из таблетки и сокращении количества стадий процесса его получения. Технический результат достигается с помощью противотуберкулезного препарата, содержащий изониазид, комплекс включения циклодекстрина с изониазидом в мольном соотношении 11,кросповидон марки Полипласдон-10,маннитол, лактозу марки Супертаб 14,бифендат, смесь кальция стеарата и аэросила при следующем соотношении компонентов в таблетке,мг изониазид 85 - 95,0 комплекс включения циклодекстрина с изониазидом кросповидон марки Пласдон -10 40 -120 или кроскармелоза натрия 45-70 маннитол или аспартам 30-50 лактоза марки Супертаб 14 25-45 бифендат 3-5 смесь кальция стеарата и аэросила в весовом соотношении 11 5-7,6 и способом его получения, включающим последовательное смешение изониазида с комплексом включения циклодекстрина с изониазидом в мольном соотношении 11,кросповидоном марки Полипласдон -10 или кроскармелозой натрия,маннитолом или аспартамом, лактозой марки Супертаб 14,бифендатом и добавлением смеси кальция стеарата и аэросила в качестве скользящих веществ для опудривания полупродукта и последующим его таблетированяем прямым прессованием. При этом кальция стеарат и аэросил в смеси используют в весовом соотношении 11, а все компоненты вводят при следующем соотношении в таблетке, мг изониазид 85 - 95,0 комплекс включения циклодекстрина с изониазидом 40-120 кросповидон марки Пласдон -10 или кроскармелоза натрия 45-70 маннитол или аспартам 30-60 лактоза марки Супертаб 14 25-45 бифендат 3-5 смесь кальция стеарата и аэросила в весовом соотношении 115-7,6 Существенными отличиями предлагаемого изобретения от прототипа является введение в состав препарата комплекса включения ЦД с изониазидом, дезинтегратора при заявляемом соотношении компонентов. При этом в качестве подсластителя используют маннитол или аспартам,2 а в прототипе - биосластилин, который одновременно играет роль гепатопротектора, в то время, как в заявляемом техническом решении гепатопротектор - бифендат. В заявляемом техническом решении в качестве наполнителя используют лактозу марки Супертаб 14, а в прототипе крахмал картофельный и микрокристаллическую целлюлозу, в качестве скользящего вещества кальция стеарат используют в смеси с аэросилом ввесовом соотношении 11. Эти отличия в заявляемом составе позволяют снизить токсичность препарата (50 5000 мг/кг на крысах),повысить степень высвобождения изониазида и получать диспергируемой таблетку. Предлагаемый способ от способа по прототипу отличается тем,что для смешивания последовательно прибавляют также комплекс включения ЦД с изониазидом в мольном соотношении 11,кросповидон марки Пласдон-10 или кроскармелозу натрия, маннитол или аспартам,лактозу марки Супертаб 14 10 и таблетирование осуществляют прямым прессованием, а для опудриваиия используют смесь кальция стеарата и аэросила при весовом соотношении 11 и все компоненты вводят в заявляемом соотношении. Это позволяет уменьшить число стадий процесса с 9 (протолип) до 4. Пример 1. Последовательно просеивают все компоненты заявляемого препарата. К 400 г предварительно полученного комплекса включения циклодекстрина с изониазидом прибавляют 950 г изониазида,450 г кросповидона марки Полипласдона -10, 350 г маннитола, 250 г лактозы марки Супертаб, 50 г бифендата и смесь перемешивают в высокоскоростном миксере грануляторе в течение 8 минут. Затем смесь пересыпают в вертикальный смеситель, смешивают с 25 г кальция стеарата и 25 г аэросила, опудривают полупродукт в течение 20 минут и таблетируют способом прямого прессования на таблетпрессе Манеста,добиваясь необходимых технологических параметров (прочность не менее 97, распадаемость менее 3 минут, средняя масса таблетки 250 мг 5. Остальные примеры приведены в таблице 1. Как видно из таблицы 1, острая токсичность препарата снижена в 15,2 раза в сравнении с прототипом и составляет 50 5000 мг/кг на крысах,а полное высвобождение изониазида наступает за 5 минут при сокращении стадийности процесса с 9 до 4, что способствует сокращению материальных затрат на производство препарата и снижению его себестоимости. Доклинические исследования препарата под условным шифром Изониазид-Д на острую токсичность и биодоступность проведены в лаборатории доклинических исследований Национального центра экспертизы лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Исследования по токсичности проводят в соответствии с утвержденным протоколомД-0927/б на крысах обоего пола массой 150,0-200,0 г. Животные распределяют по группам случайным В качестве критерия приемлемой рандомизации считают отсутствие внешних признаков заболевания и гомогенность групп по массе тела (20). Из животных каждого вида формируют однородные по массе тела группы по 6 особей в каждой (таблицы 2 и 3). Таблица 2 Группы экспериментальных животных для изучения острой токсичности Изониазид-Дгруппы Наблюдают за общим состоянием, поведением,двигательной активностью животных в течение 2-х недель. В первый день после введения препарата животные находились под непрерывным наблюдением. О токсичности судят по клиническим симптомам интоксикации(общее состояние животных, двигательная активность, реакции на звуковые и световые раздражители, состояние кожного и волосяного покрова, окраска). При однократном пероральном введении препарата крысам в максимально возможно допустимой дозе 5000 мг/кг общее состояние животных опытной группы не изменилось. Интенсивность и характер двигательной активности,координация движений, тонус скелетных мышц сохранялись на прежнем уровне. Поведенческие реакции не отклонялись от нормы. Реакции на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители были без изменений. В состоянии волосяного и кожного покрова патологических изменений не отмечают. Падежа среди животных не наблюдают. Исследования острой токсичности препарата Изониазид-Д, таблетки диспергируемые на крысах,показали его низкую токсичность и данный лекарственный препарат относят к группе малотоксичных. Анализы основных фармакокинетических параметров изониазида показывают, что изучаемый препарат быстро всасывается в системный кровоток из желудочно-кишечного тракта. Значения/для препарата ИЗОНИАЗИД-Д составляют в среднем 0,340,05, а индивидуальный разброс значений незначительный - составил 14,8618,58. Время достижения максимальной концентрации(Т) составило в среднем для Т-1,000,50 час. Средняя максимальная концентрация изониазида,определяемая в плазме крови кроликов (С), для тестируемого препарата составила 21,295,72 мкг/мл. Изониазид быстро достигает максимальной концентрации и быстро выводится из организма,через 24 часа после введения препаратов обнаруживаются следовые концентрации в плазме крови кроликов. Индивидуальный анализ основного параметра,характеризующего степень биодоступности действующего вещества из лекарственной формы 0 указывает на значительную вариабельность 5 данного параметра. Среднее значение 0 для препарата Т составило 65,7823,73 кг/млч. Усредненный сравнительный фармакокинетический профиль рифампицина в плазме крови кроликов после однократного перорального введения препаратов Изониазид-Д 100 мг (Т) и Изониазид 100 мгприведен на фиг 1. На осиуказывают времяв час, на оси ординат максимальную концентрацию препаратов С в мкг/мл. Заявляемый препарат подан на государственную регистрацию под торговым названием Изониазид -Д в Национальный центр экспертизы лекарственных средств и изделий медицинского назначения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Противотуберкулезный препарат в виде таблеток, содержащий изониазид, наполнитель,подсластитель,гепатопротектор,скользящее кальций стеаратсодержащий компонент,отличающийся тем, что он дополнительно содержит комплекс включения циклодекстрина с изониазидом в мольном соотоношении 11 и кросповидон марки Полипласдон -10 или кроскармелозу натрия в качестве дезинтегратора, в качестве же наполнителя используют лактозу марки Супертаб 14,подсластителя - маннитол или аспартам, а скользящего кальций стеаратсодержащего компонента - смесь кальция стеарата с аэросилом при заявляемом соотношении компонентов, мг изониазид 85 - 95,0 комплекс включения циклодекстрина с изониазидом 40-120 кросповидон марки Пласдон 10 или кроскармелоза натрия 45 -70 маннитол или аспартам 30-60 лактоза марки Супертаб 14 25-45 бифендат 3-5 смесь кальция стеарат и аэросила в весовом соотношении 11 5-7,6 2. Способ получения противотуберкулезного препарата в виде таблеток, включающий смешение изониазида с наполнителем, подсластителем,гепатопротектором, кальций стеаратсодержащим компонентом для опудривания полупродукта и таблетированием, отличающийся тем, что для смешивания дополнительно вводят комплекс включения циклодекстрина с изониазидом в мольном соотношении равном 11 и дезинтегратор кросповидон марки Полипласдон -10 или кроскармелозу натрия , а в качестве подсластителя используют маннитол или аспартам, наполнителя лактозу марки Супертаб 14, в качестве кальций стеаратсодержащего компонента смесь кальция стеарата и аэросила в весовом соотношении 11, а таблетирование осуществляют прямым прессованием. 3. Способ получения препарата по п.2,отличающийся тем, что компоненты смешивают при соотношении, мг Изониазид комплекс включения циклодекстрина с нзониазидом кросповидон марки Пласдон 10 или кроскармелоза натрия маннитол или аспартам лактоза марки Супертаб 14 бифендат смесь кальция стеарат и аэросила в весовом соотношении 11