Способ определения степени активности ревматических болезней

(51) 01 33/50 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(76) Нургожин Талгат Сейтжанович Султанова Турсун Жакеновна Мейрбаева Земфира Ондасыновна Орынбасарова Бакытгуль Калаубаевна(56) Справочник по ревматологии под ред. В.А. Насоновой. - Ленинград. Медицина, 1983, с. 6(54) СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТЕПЕНИ АКТИВНОСТИ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ(57) Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии и может быть использовано для определения степени активности ревматических болезней (РБ). Способ определения степени активности ревматических болезней включает исследование в крови концентрации оксида азота. При концентрации оксида азота в периферической венозной крови 9,560,81 мкмоль/л определяют минимальнуюстепень активности, при концентрации 11,390,33 мкмоль/л - определяют среднююстепень, при концентрации 13,22 0,83 мкмоль/л определяют максимальнуюстепень активности ревматических болезней. Предлагаемый способ позволяет с высокой точностью и достоверностью выявить степень активности РБ, включая минимальную. Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии и может быть использовано для определения степени активности ревматических болезней (РБ). В настоящее время во всех странах мира наблюдается тенденция к неуклонному росту РБ,экономические потери от которых составляют миллиарды долларов,поэтому Всемирной организацией здравоохранения принята программа по раннему выявлению и лечению ревматических болезней. Ревматические болезни, такие как системные болезни соединительной ткани(СБСТ),ревматоидный артрит (РА), ревматизм (РМ) имеют тенденцию к прогрессированию, для них характерно то, что с каждым обострением в патологический процесс постепенно вовлекаются все внутренние органы, что в итоге приводит больного к инвалидизации в наиболее работоспособном и детородном возрасте. Несмотря на многолетнее целенаправленное изучение основных патогенетических механизмов системного и прогрессирующего развития воспалительного процесса, актуальной проблемой ревматологии является подбор адекватных лекарственных средств с учетом активности патологического процесса, поскольку правильная фармакологическая тактика воздействия на патогенез и активность патологического состояния во многом определяет прогноз заболевания. С учетом того, что у многих больных РБ жизненный прогноз неблагоприятен,и в целом продолжительность жизни у этих больных снижается на 5-10 лет, необходим поиск новых тестов, позволяющих как можно раньше выявить минимальную степень активности заболевания и своевременно начать лечение. Для характеристики активности воспаления в ревматологии широко используется большая группа лабораторных показателей, в той или иной степени отражающих неспецифическую реакцию организма на любой воспалительный или деструктивный процесс. Известен способ определения степени активности ревматических болезней, включающий исследование крови на содержание гексоз,связанных с белками. В зависимости от увеличения их количества в сыворотке крови от показателя 1,25 г/л в 1,0 - 1,5 - 2,0 раза судят о степени активности РБ.(Справочник по ревматологии под ред. В.А.Насоновой.-Ленинград.-Медицина.-1983.-С 5.) Недостатком данного способа является его невысокая достоверность, так как повышение показателя содержания гексоз, связанных с белками характерно для любого воспалительного процесса,независимо от его нозологической принадлежности. Известен способ определения степени активности ревматических болезней, включающий исследование крови на содержание церулоплазмина. При повышении содержания церулоплазмина более 0,25 г/л определяют максимальную степень активности.(Справочник по ревматологии под ред. В.А.Насоновой.-Ленинград.-Медицина.-1983.-с.5-6.) Недостатком данного способа является его низкая достоверность. Так при минимальной и средней степени активности РБ содержание церулоплазмина может быть нормальным или повышенным незначительно, что не позволяет выявить минимальную воспалительную активность. Известен способ определения степени активности ревматических болезней, включающий исследование крови на содержание 1 и 2 глобулинов. При содержании 1 глобулинов от 6 до 7, 2 - глобулинов от 11 до 13 определяют минимальную степень активности, при содержании 1 глобулинов от 8 до 9, 2-глобулинов от 14 до 16 определяют среднюю степень активности, при содержании 1 - глобулинов от 10 до 11, 2 глобулинов от 17 до 20 определяют максимальную степень активности.(Справочник по ревматологии под ред. В.А.Насоновой.-Ленинград.-Медицина.-1983.-С 6.) Недостатком данного способа является его невысокая достоверность, так как повышение показателей содержания 1 и 2 - глобулинов также характерно для любого воспалительного процесса,независимо от его нозологической принадлежности. Задачей изобретения является разработка способа определения степени активности ревматических болезней. Технический результат - предлагаемый способ позволяет с высокой точностью и достоверностью выявить степень активности РБ,включая минимальную. Указанный технический результат достигается тем, что в способе определения степени активности ревматических болезней,включающем исследование крови, отличительной особенностью,согласно изобретению, является то, что в крови определяют концентрацию оксида азота, и при концентрации оксида азота в периферической венозной крови 9,560,81 мкмоль/л определяют минимальнуюстепень активности, при концентрации 11,390,33 мкмоль/л - определяют среднююстепень, при концентрации 13,220,83 мкмоль/л определяют максимальнуюстепень активности ревматических болезней. Оксид азота является важнейшим медиатором воспаления и играет немаловажную роль в патогенезе ревматических болезней. Иммунные стрессы, обусловленные действием цитокинов, у больных ревматологического профиля стимулируют синтез , который играет роль медиатора апоптоза клеток синовиальной среды при ревматических болезнях. Доказано, что у больных РБ под воздействием провоспалительных цитокинов в суставных тканях происходит активация процессов синтеза , в связи с чем, именно этот показатель достоверно отражает степень активности воспалительного процесса при РБ. Способ осуществляется следующим образом. У пациента исследуют уровень нитритов в периферической венозной крови. Забор крови 2 осуществляют на следующий день после поступления больного в стационар до назначения лечения, утром натощак после нитрит исключающей диеты в течение суток и исключения курения. Исследование уровня нитритов. Для исследования уровня нитритов используют метод спектрометрического анализа. После забора кровь центрифугируют с добавлением 4 ЭДТА для получения плазмы. В дальнейшем образцы плазмы замораживают и хранят при температуре ниже 20 С. После размораживания образцов проводят качественную реакцию на нитрит - анион в аммонийной буферной системе с реактивом Грисса. Измерение проводят на биохимическом анализаторе-901. При концентрации оксида азота в периферической венозной крови 9,560,81 мкмоль/л определяют минимальную степень активности, при концентрации 11,390,33 мкмоль/л - определяют среднюю степень, при концентрации 13,220,83 мкмоль/л определяют максимальную степень активности ревматических болезней. Для подтверждения эффективности предлагаемого способа было изучено содержание нитритов у 60 больных и 70 доноров. Получены следующие результаты средняя концентрация нитритов в периферической венозной крови для всей группы больных (40 человек с ревматоидным артритом, 10 с ревматизмом и 10 с системной красной волчанкой) составила 11,710,35 мкмоль/л, что было достоверно выше на 180,8 (р 0,001) по сравнению с группой доноров, у которых содержание нитритов в периферической венозной крови составило 4,160,37 мкмоль/л. Изучение содержания метаболитов эндогенного оксида азота в зависимости от активности РБ дал следующие результаты при минимальной (1) степени активности уровень нитритов в периферической венозной крови составил 9,560,81 мкмоль/л, при умереннойстепени - 11,390,33 мкмоль/л, при максимальнойстепени 13,220,83 мкмоль/л. Между концентрацией нитритов крови в трех сравниваемых по активности воспалительного процесса группах имелись достоверные различия концентрация нитритов при умеренной активности по сравнению с минимальной активностью была выше на 18,6, р 0,05. Содержание при максимальной степени активности превышало уровень нитритов при умеренной активности на 16,07, р 0,05, а по отношению к минимальной активности на 38,3, р 0,01. Таким образом доказано, что уровень нитритов в периферической венозной крови возрастает с ростом активности заболевания. Для подтверждения этих предположений нами проведен анализ между уровнем нитритов в периферической венозной крови и некоторыми лабораторными показателями активности воспаления (СОЭ, сиаловые кислоты,фибриноген). Таблица Больные с 9,560,81 140,97 3,840,мин. ст. активности Больные со 11,390,3 29,401,1 4,510,160,946,1 средн. ст. активности Больные с 13,220,8 49,112,1 5,430,185,5711,макс. ст. активности Из приведенной таблицы видно, что уровень нами осуществлялось повторное определение нитритов в крови меняется параллельно уровню содержания нитритов через 7-10 дней после СОЭ, фибриногена, сиаловых кислот. Другими начатого лечения. словами концентрация нитритов сыворотки крови,При повторном исследовании через 7-10 дней так же как и общепринятые лабораторные после начала лечения среднее значение нитритов в неспецифические маркеры воспаления отражает периферической венозной крови достоверно степень активности и в то же время в большей мере снижалось при минимальной степени активности до указывает на ревматическую этиологию 6,900,59 мкмоль/л (на 27,8 от исходного воспалительного процесса. Кроме того, значения), р 0,02, при умеренной активности до корреляционный анализ выявил наличие прямой 7,310,41 мкмоль/л(35,8),р 0,05,при умеренной корреляционной связи между максимальной - до 6,810,42 мкмоль/л (48,5 ),концентрацией нитритов и СОЭ, г 0,530 (р 0,01), р 0,001. Достоверной разницы содержания концентрацией фибриногена, г 0,429 (р 0,01), нитритов между степенями активности после концентрацией сиаловых кислот, г 0,436 (р 0,01). лечения не было найдено. Однако концентрация В процессе клинического исследования выявлено нитритов во всех 3-х группах после лечения была снижение концентрации нитритов на фоне достоверно выше по сравнению с контрольной проводимой терапии. Для более глубокого изучения группой при минимальной активности на 65,87,связи синтеза оксида азота с проводимой терапией 3 умеренной - на 79,57 и на 63,7 при максимальной активности соответственно, р 0,001. Связь концентрации нитритов с активностью РБ можно проследить на следующих клинических примерах Пример 1. Больная Н.К. 48 лет находилась на стационарном лечении в ревматологическом отделении ЦГКБ г. Алматы с диагнозом Ревматоидный артрит. Полиартрит. Медленно прогрессирующее течение. Активностьст. минимальная,рентгенологическая стадия. НФС 1 степени. Границы сердца в пределах нормы. Тоны ясные ритм правильный, ЧСС 70 в минуту, АД 100/70 мм.рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Лабораторно инструментальное обследование Общий анализ крови (от 12.03.03) эр.- 4,4 х 1012/л, Не- 132 г/л, Ц.П.-0,9, лейк.- 4,25 х 109/л, э-1,с-67, л-30, м-2, СОЭ- 16 мм/ч. СОЭ (18.03.03)- 12 мм/ч. Биохимические исследования крови(от 12.03.03) С-реактивный белок-отр., фибриноген 3,1 г/л, фибриноген Б - отр., Реакция Ваалер-Роузе 164, сиаловые кислоты 140 ед., реакция РайтаХеддельсона- отр. По предлагаемому способу определена концентрация нитритов крови -9,7 мкмоль/л, что соответствует минимальной степени активности воспалительного процесса. ЭКГ (от 11.03.03) Ритм синусовый, правильный,ЧСС 75 в мин. Горизонтальное положение ЭОС. Рентгенограмма левого коленного сустава (от 12.03.03) суставная щель резко сужена, отмечаются множественные узуры суставной поверхности мыщелков б/б кости, межмыщелковых бугорков. Выражен диффузный остеопороз всех костей. Проводилось лечение диклофенак в/м 50 мг/сут.,мотрин 100 мг/сут., никотиновая кислота в/м по схеме, трентал в/в кап., физиолечение, лечебная физкультура. После проведенного лечения повторно определена концентрация нитритов крови - 6,23 мкмоль/л. Пример 2. Больная А.К. 45 лет находилась на стационарном лечении в ревматологическом отделении ЦГКБг. Алматы с диагнозом Ревматоидный артрит. Полиартрит. Медленно прогрессирующее течение. Активность среднейст. рентгенологическая стадия. НФС 2 степени. Поступила с жалобами на боли и отечность мелких суставов обеих кистей, лучезапястных,коленных, голеностопных суставов, утреннюю скованность в течение 3 часов. Болеет с 1995 года, когда впервые появились явления артрита в проксимальных межфаланговых,пястнофаланговых суставах обеих кистей,лучезапястных суставов. Была госпитализирована в ревматологическое отделение 2 ГКБ, где диагностирован ревматоидный артрит и назначен преднизолон в дозе 35 мг/сут. с последующим снижением дозы до 5 мг. Последние 3 года отмечает деформацию суставов кистей,присоединились артриты коленных, голеностопных суставов. Ежегодно получает стационарное лечение. Инвалидгруппы. В январе 2003 года наступило обострение заболевания, в связи с чем направлена на стационарное лечение. Из перенесенных ранее заболеваний отмечает редкие респираторно-вирусные инфекции. Объективно Общее состояние средней тяжести,положение активное. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, периферические лимфатические узлы не увеличены. КСС отмечается припухание, болезненность при пальпации проксимальных межфаланговых,пястнофаланговых суставов, обеих лучезапястных суставов, ульнарная девиация правой кисти,ограничение активных движений в указанных и коленных суставах. Суставной индекс 11 баллов,индекс припухлости 6 баллов, суставной счет 11 баллов. Грудная клетка цилиндрической формы, в акте дыхания участвуют обе половины. Перкуторно над легкими легочный звук,аускулътативновезикулярное дыхание, хрипов нет. Границы сердца в пределах нормы. Тоны ясные ритм правильный, ЧСС 70 в минуту, АД 130/80 мм.рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Лабораторно инструментальное обследование Общий анализ крови (от 29.01.03) эр.- 4,4 х 12/л, Не- 130 г/л, Ц.П.-0,9, лейк.- 4,25 х 109, э-1,10 с-67, л-30, м-2, СОЭ- 29 мм/ч. СОЭ (5.02.03)- 18 мм/ч. Биохимические исследования крови(от 29.01.03) С-реактивный белок-отр., фибриноген 4,66 г/л, фибриноген Б- отр., сиаловые кислоты 159 ед., тимоловая проба- 13,5 ед, реакция РайтаХеддельсона- отр. По предлагаемому способу определена концентрация нитритов крови -11,82 мкмоль/л, что соответствует среднейстепени активности воспалительного процесса. ЭКГ (от 28.01.03) Ритм синусовый, правильный,ЧСС - 75 в мин. Горизонтальное положение ЭОС. Рентгенограмма коленных суставов (от 29.01.03) суставные щели резко сужены, отмечаются множественные узуры суставной поверхности мыщелков б/б и бедренных костей. Выражен диффузный остеопороз всех костей. Проводилось лечение ксефокам, преднизолон,никотиновая кислота в/м по схеме, трентал в/в кап.,кальций Д 3, физиолечение, лечебная физкультура. После проведенного лечения повторно определена концентрация нитритов крови - 5,28 мкмоль/л. Пример 3. Больной Д.В. 60 лет находился на стационарном лечении в ревматологическом отделении ЦГКБ г. Алматы с диагнозом Ревматизм. Полиартрит с внесуставными проявлениями максимальнойстепени.рентгенологическая стадия. НФС 2 степени. Поступил с жалобами на боли в области сердца,одышку, отечность мелких суставов обеих кистей и стоп,лучезапястных,правого коленного,голеностопных суставов, боли в плечевых суставах,утреннюю скованность в течение 1-2 часов,выраженную потливость,субфебрилитет по вечерам. Заболевание началось в 1997 году с болей в мелких суставах кистей, общей слабости. Получал дважды стационарное лечение во второй ГКБ, со слов больного СОЭ 50 мм/ч, диагноза не знает(выписки из истории болезни нет). В последующие годы лечился самостоятельно,принимал индометацин, диклофенак. Последние 3 года отмечает появление болей в области сердца,слабости, потливости, одышки, припухлости суставов. В сентябре 2002 года лечился в госпитале МВД, где диагностирован ревматизм (СОЭ-56 мм/ч). После выписки принимал самостоятельно преднизолон 15 мг/сут. С последующей отменой. После отмены преднизолона состояние вновь ухудшилось, в связи с чем направлен на стационарное лечение. Инвалидгруппы. Из перенесенных ранее заболеваний отмечает редкие респираторно-вирусные инфекции. Объективно Общее состояние средней тяжести,положение активное. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, периферические лимфатические узлы не увеличены. КСС отмечается припухание, болезненность при пальпации проксимальных межфаланговых,суставов, обеих лучезапястных, правого коленного,голеностопных суставов, ограничение активных движений в указанных суставах. Грудная клетка цилиндрической формы, в акте дыхания участвуют обе половины. Перкуторно над легкими легочный звук,аускультативноослабленное дыхание, хрипов нет. Границы сердца расширены влево на 1,5 - 2,0 см. Тоны приглушены, тахикардия, ЧСС 98 в минуту,АД 110/70 мм.рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Лабораторно-инструментальное обследование Общий анализ крови (от 14.02.03) эр.3,6 х 1012/л, Не - 102 г/л, Ц.П.-0,8, лейк.- 7,0 х 109/л,СОЭ- 70 мм/ч. СОЭ (18.02.03)- 66 мм/ч. Общий анализ крови (от 27.02.03) эр,- 3,7 х 10,Ц.П.-0,8, лейк.- 7,0 х 109/л, СОЭ-35 мм/ч. Общий анализ мочи без особенностей. Биохимические исследования крови(от 14.02.03) С-реактивный белок , фибриноген- 9,99 г/л и 4,88 ( 19.02.03), фибриноген Би отр.( 19.02.03), сиаловые кислоты 180 ед., общ. белок 55,7 г/л. По предлагаемому способу определена концентрация нитритов крови -18,86 мкмоль/л, что соответствует среднейстепени активности воспалительного процесса. ЭКГ (от 14.02.03) Ритм синусовый, тахикардия 92 в мин, частичная блокада пучка Гиса. ЭОС отклонена влево. Рентгенограмма кистей (от 14.02.03) суставные щели всех мелких суставов сужены, отмечаются единичные узуры. Выражен диффузный остеопороз всех костей. Проводилось лечение начата терапия метатрексатом, преднизолон 15 мг/сут, диклофенак в/м, никотиновая кислота в/м по схеме, трентал в/в кап., кальций Дз, феррум-лек внутрь. После проведенного лечения повторно определена концентрация нитритов крови - 9,45 мкмоль/л. Из приведенных примеров видно,что концентрация нитритов в периферической венозной крови повышается с ростом активности заболевания и коррелирует с другими клинико-лабораторными показателями активности воспалительного процесса. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ определения степени активности ревматических болезней,включающий исследование крови, отличающийся тем, что в крови определяют концентрацию оксида азота, и при концентрации оксида азота в периферической венозной крови 9,560,81 мкмоль/л определяют минимальную -степень активности, при концентрации 11,390,33 мкмоль/л - определяют среднюю -степень, при концентрации 13,220,83 мкмоль/л определяют максимальную -степень активности ревматических болезней.