Способ лечения токсического гепатита при химиотерапии больных туберкулезом

(51) 61 36/00 (2009.01) 61 36/41 (2009.01) 61 1/16 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ использовано для лечения токсического гепатита при химиотерапии больных туберкулезом. Способ лечения токсического гепатита при химиотерапии туберкулеза легких включает введение на фоне диеты витамина С в дозе 10,0 20,0 мл/сут, рибоксина по 1,2 г/сут, но-шпы по 1-2 таблетке 3 раза в день, гепатопротекторного фитопрепарата родиолы розовой, который вводят в виде экстракта по 10 капель 3 раза в день за 30 минут до еды в течение 30 дней. Предлагаемый способ повышает эффективность лечения гепатитов,используемый гепатопротекторный фитопрепарат родиолы розовой стимулирует антиокислительный потенциал за счет мембраностабилизирующей, антирадикальной и антиоксидантной активности.(76) Бисимбаева Сауле Бабатовна Орманов Намазбай Жаппарович Адильбекова Дарига Айдановна(56) Исмаилов Ш.Ш.,Мусабекова Г.А. Профилактика и устранение побочных реакций на резервные противотуберкулезные препараты при лечении резистентных форм туберкулеза Методические рекомендации. - Алматы. - 2004.с.10, 29(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТОКСИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ Изобретение относится к области медицины, а именно к фтизиатрии и гепатологии, и может быть использовано для лечения токсического гепатита при химиотерапии больных туберкулезом. Гепатотоксическое действие присуще многим противотуберкулезным препаратам. Среди них наиболее выраженное оказывает пиразинамид, что обусловлено его замедленным распадом в организме и высокой концентрацией в ткани печени. Далее по степени токсичности следуют этионамид и протионамид. Их токсическое действие сказывается в стимуляции жировой дистрофии печени. Даже относительно низкая гепатотоксичность рифампицина многократно усиливается при применении его в сочетании с большими дозами изониазида. Из препаратов резервного ряда диспепсические расстройства и токсический гепатит чаще вызывают тиамиды и фторхинолоны. Значительно утяжеляет течение токсического гепатита лекарственной этиологии наличие сопутствующих заболеваний гепатобилиарной системы. В связи с этим совершенствование известных и научно-обоснованная разработка новых способов лечения заболеваний печени, несомненно, имеет важное практическое значение. Известен способ лечения токсического гепатита при химиотерапии больных туберкулезом,включающий введение витамина В 12 внутримышечно по 200 мкг 2 раза в неделю,витамина В 6 внутримышечно ежедневно по 100-200 мкг, метионина по 0,5 г 2-3 раза в день, липамида по 0,25 г 3 раза в день.(Шмелев Н.А., Степанян Э.С. Побочное действие противотуберкулезных препаратов.Москва, Медицина. - 1977. - с.209). Однако данный способ при большом количестве инъекционно и перорально вводимых препаратов недостаточно эффективен. Известен способ лечения токсического гепатита при химиотерапии больных туберкулезом,включающий введение эссенциале форте по 5,0 мл на 10,0 мл 5 раствора глюкозы в/в струйно 5,затем по 2 капсулы 3 раза в день 20.(Хауадамова Г.Т., Ракишев Г.Б., Джолдыбеков Т.С. и др. Показания, противопоказания и побочные действия противотуберкулезных препаратов резервного ряда у больных мультирезистентным туберкулезом при рецидивах и неудачах лечения.-Методические рекомендации.Астана. - 2004. - с.19). Однако эссенциале форте является импортным,дорогостоящим препаратом , а при его применении возможно развитие диареи, тошноты,диспепсических расстройств. Наиболее близким к заявляемому является способ лечения токсического гепатита при химиотерапии больных туберкулезом, включающий введение витамина С в дозе 10,0 - 20,0 мл/сут,рибоксина по 1,2 г/сут, но-шпы по 1-2 таблетке 3 раза в день, гепатопротекторного фитопрепарата карсил по 1-2 драже 3 раза в сутки на фоне диеты.(Исмаилов Ш.Ш.,Мусабекова Г.А. Профилактика и устранение побочных реакций на резервные противотуберкулезные препараты при лечении резистентных форм туберкулеза.Методические рекомендации.-Алматы. - 2004. - с.10,29). Однако при использовании препарата карсил возможно развитие аллергических реакций, следует также отметить его относительную дороговизну, так как это препарат импортного производства. Задачей изобретения является разработка эффективного способа лечения токсического гепатита при химиотерапии больных туберкулезом. Технический результат повышение эффективности лечения гепатитов, заключающееся в усилении гепатопротекторного действия и стимуляции антиокислительного потенциала за счет мембраностабилизирующей, антирадикальной и антиоксидантной активности используемого препарата. Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения токсического гепатита при химиотерапии больных туберкулезом,включающем введение витамина С в дозе 10,0-20,0 мл/сут, рибоксина по 1,2 г/сут, но-шпы по 1-2 таблетке 3 раза в день, гепатопротекторного фитопрепарата на фоне диеты, отличительной особенностью, согласно изобретению, является то,что в качестве гепатопротектора используют фитопрепарат родиолы розовой, обладающий также выраженным антиоксидантным свойством, который вводят в виде экстракта по 10 капель 3 раза в день за 30 минут, до еды в течение 30 дней. Одним из видов сложноцветных растений является родиола розовая. При детальном химическом изучении корневища родиолы розовой были выделены фенольные соединения, фенил пропаноиды,флавоноиды,флаволигнаны,монотерпены и стерины. Флавоноиды являются широко распространенными пигментами. Доказано,что флавоноиды обладают антиоксидантной активностью и их антиоксидантное действие обусловлено способностью нейтрализовать активные формы кислорода и обрывать цепные свободнорадикальные реакции (Потапович А.И., Костюк В.А., Терещенко С.М., Афанасьев И.Б. Антиоксидантная активность флавоноидов в системе микросомального перекисного окисления липидов // Кислородные радикалы и промоторы в биологических системах Сб. науч. ст. - Рига, 1988. - с.187-189.). Способ осуществляется следующим образом При развитии подтвержденного клиникобиохимическими анализами токсического гепатита в процессе химиотерапии туберкулеза противотуберкулезными препаратами проводят следующее лечение на фоне диеты Инъекционно вводят витамин С в дозе 10,0-20,0 мл/сут. в течение 6-8 дней. Перорально вводят но-шпу по 1-2 таблетке 3 раза в день, рибоксин по 1,2 г/сут в течение 10 дней. В качестве гепатопротектора вводят экстракт родиолы розовой (ЭРР) по 10 капель 3 раза в день за 30 минут до еды в течение 30 дней. ЭРР(выпускает Томский химикофармакоцевтический завод, св-во о гос.регистрации в Республике КазахстанКР-ЛС-5 - 002281). Для подтверждения эффективности предлагаемого способа были проведены следующие исследования 1. Изучено состояние функции гепатоцитов(энзимы , АЛТ, ШФ, ГГТП и прямого билирубина) у больных туберкулезом 2. Изучено изменение процессов перекисного окисления липидов(ПОЛ) и состояние антиоксидантной системы (АОС) крови при химиотерапии больных туберкулезом 3. Изучено влияние фитопрепарата родиолы розовой на процессы перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы крови при лечении больных туберкулезом туберколостатиками(рифампицин,изониазид,пиразинамид). Всего обследовано 84 больных туберкулзом лгких, находившихся на стационарном лечении в Южно-Казахстанском областном туберкулзном диспансере. Среди обследованных преобладали мужчины 79,5 преимущественно трудоспособного возраста, в том числе до 50 лет 83,5. По клиническим формам больные туберкулзом распределились следующим образом инфильтративный - 75,6 , из них - ограниченный 17,3,распространенный 58,3 диссеминированный 24,4. Клиническое проявление интоксикации отмечалось у 81,8 больных. Таким образом, у большинства больных туберкулзом патологический процесс был достаточно выраженным. Все больные получали по 4-5 противотуберкулзных антибактериальных препаратов (АБП) изониазид - 99,6, рифампицин 81,5, этамбутол - 72,9, пиразинамид - 67,4,стрептомицин - 56,8, канамицин - 25,1. Больные, находившиеся под наблюдением, были разделены на 2 группы 42 больных из 1-й 2-ой по предлагаемому способу - помимо АБП получали препарат родиолы розовой по 10 капель 3 раза в день за 30 минут до еды в течение 30 дней. По характеру туберкулзного процесса и методике химиотерапии группы существенно между собой не различались. Отбор производился слепым методом. Изучалось влияние полихимиотерапии туберкулза на функцию печени по показателям широко используемых в клинике печеночных проб. Одновременно для оценки окислительного метаболизма липидов определялись хемилюминесцентные параметры крови и содержание продуктов пероксидации липидов и некоторые антиоксидантные параметры до и после фармакотерапии у обследуемых больных. Концентрацию диеновых коньюгантов (ДК),гидроперекиси липидов(АДО) определяли спектрофотометрическим методом, антирадикальную активность (АРА) исследовали хемилюминесцентным методом. Оценку функцинального состояния гепатоцитов осуществляли по общепринятым тестам - АЛТ билирубин и тимоловая проба. Содержание билирубина, АЛТ, , ЛАП и уровень тимоловой пробы у больных туберкулзом до начала лечения было близко к нормальным. В 1 ой группе пациентов, получивших только полихимиотерапию, через 1 месяц все показатели увеличились, изменились в сторону ухудшения. После месячной полихимиотерапии концентрация билирубина увеличилась более чем однократно(102) одновременно повысилась активность АЛТ, на 103 и 50 по сравнению с показателями до лечения. Тимоловая проба после полихимиотерапии увеличилась на 57,9 по сравнению с фоновым показателем. Полученные данные подтверждают сведения о нарушении функции печени при полихимиотерапии у больных туберкулзом лгких. Применение родиолы розовой в сочетании с АБП позволило уменьшить повышение параметров печеночных проб при полихимиотерапии больных туберкулзом лгких,что свидетельствует о гепатопротекторной активности экстракта родиолы розовой. Таблица 1 Динамика показателей функции печени в процессе химиотерапии на фоне применения фитопрепарата родиолы розовой Группы Показатели Примечание р - достоверность по отношению к группе до лечения р 1 между 1-ой и 2-ой группой Окислительный метаболизм липидов имеет окисления липидов и антиоксидантных систем большое значение для клеточного гемостаза. крови у больных представлены в таблице 2. Определение параметров свободно-радикального Таблица 2 Динамика свободно-радикального окисления липидов и антиоксидантных систем крови у больных туберкулзом лгких в процессе химиотерапии на фоне применения фитопрепарата родиолы розовой Группы Здоровые до лечения АПБ Спонтанная хеми 3,40,09 8,20, 5 12,30,49 люминесценция (кв/сек) Индуцированные 32,31,9 77,83,1 115,75,3 хемилюминесценция(ммоль /л) Примечание -0,05, коэффициент достоверности по сравнению с контрольной группой-р 20,05 по сравнению с антибактериальной группой Как видно из таблицы у обследуемых больных после месячной антибактериальной химиотерапии существенно увеличивались показатели свободнорадикального перекисного окисления липидов. Параметры спонтанной и индуцированной хемилюминесценции крови возросли на 50 и 48,7 по сравнению с показателями до лечения. Одновременно установлено увеличение накопления продуктов пероксидации липидов ДК - на 16, 4,ГПЛ - на 11, 5, МДА - на 11, 2 по сравнению с фоном. После месячной полихимиотерапии у обследуемых больных была установлена депрессия антиоксидантных систем крови, при этом содержание альфа-токоферола, церуплазмина и групп снизились на 12, 2 и 10, 5. Антирадикальная и антиокислительная активность плазмы крови уменьшились на 13, 1 и 10, 5 по сравнению с показателями до фармакотерапии. Проведенные исследования показали,что полихимиотерапия вызывает дисбаланс системы СРОЛ-АОС крови. Включение в состав антибактериальной химиотерапии фитопрепарата родиолы розовой в течение месяца существенно увеличило антиоксидантные свойства крови у больных туберкулезом легких, об этом свидетельствует снижение параметров хемилюминесценции и содержание продуктов ПОЛ крови. Хемилюминесцентные параметры снизились на 46,5, содержание ДК уменьшилось на 21,2,ГПР - на 21, МДА - на 23,9 по сравнению с группой, получившей только антибактериальную терапию. После одномесячной терапии по предлагаемому способу у больных туберкулзом лгких антиоксидантные свойства крови существенно увеличились по сравнению с группой, получившей только полихимиотерапию, при этом содержание 2 токофорола,- групп и церулоплазмина возросли на 29,3, 22,9 и 91,7 соответственно. Одновременно, отмечено увеличение активности АРА и АОА плазмы крови на 54,3 и 33,6 после применения фитопрепарата родиолы розовой. Таким образом, предлагаемый способ лечения с использованием фитопрепарата родиолы розовой,повышает антиоксидантные свойства крови,повышает эффективность лечения гепатитов,возникающих при воздействии туберкулостатиков,оказывает гепатопротекторное действие и стимулирует антиокислительный потенциал за счет 4 мембраностабилизирующей и антиоксидантной активности используемого препарата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ лечения токсического гепатита при химиотерапии туберкулеза легких, включающий введение витамина С в дозе 10,0-20,0 мл/сут, рибоксина по 1,2 г/сут, но-шпы по 1-2 таблетке 3 раза в день, гепатопротекторного фитопрепарата на фоне диеты, отличающийся тем, что в качестве гепатопротектора используют фитопрепарат родиолы розовой, который вводят в виде экстракта по 10 капель 3 раза в день за 30 минут до еды в течение 30 дней.