Гидрохлорид 1-(2-фенилэтил)-4-бутил-4-циклопропанкарбонилоксипиперидина, обладающий анальгетической активностью

(51) 61 31/4468 (2006.01) 07 211/66 (2006.01) 07 211/92 (2006.01) 61 29/00 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к гидрохлориду 1-(2-фенилэтил)-4-бутил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидина, вызывающему выраженную анальгезию на экспериментальных моделях термического и электрического раздражения. Задача изобретения заключается в расширении ассортимента анальгетических средств. Технический результат увеличение продолжительности анальгетического действия, увеличение липофильности с целью возможности создания пероральных лекарственных форм.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Ю Валентина Константиновна Ахметова Гульмира Сериковна Козловский Валерий Иванович(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к гидрохлориду 1-(2-фенилэтил)-4-бутил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидина, формулы Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляется гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-фенил-4 пропионилоксипиперидина формулы/Патент РК 527 Б.И. РК, 1994, 1, кл. С 07 211/54, А 61 К 31/445 Патент РФ 126290815.03.94, Бюл. 1/ Из используемых в настоящее время в качестве анальгетических средств наиболее близкими по применению к заявляемому соединениюявляется промедол/Машковский М.Д., Лекарственные средства. М., 2000,часть 1, с. 157/. Недостатками применяемых анальгетиков является токсичность и наличие ряда нежелательных побочных эффектов. Так, промедол угнетает дыхание и перистальтику кишечника, при длительном введении препарата возможно развитие пристрастия,недостатком трамала является отсутствие полной анальгезии в эксперименте на животных. Задачей изобретения является синтез нового соединения - гидрохлорида 1-(2-фенилэтил)-4-бутил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью. Технический результат изобретения - увеличение активности. Анальгетическая активность соединенияпредполагает использование его в медицине в качестве средства для обезболивания. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой Синтез соединения следующей схеме избытком циклопропанкарбонилхлорида при комнатной температуре приводит к образованию гидрохлорида 1(2-фенилэтил)-4-бутил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидина . Гидрохлорид заявляемого соединения представляет собой белый кристаллический порошок с т.пл. 178-179 С (изопропанол), растворимый в воде,этаноле, ацетоне. Индивидуальность и строение заявляемого соединенияподтверждены данными элементного анализа, тонкослойной хроматографии и ИК спектроскопии. Пример 1. гидрохлорид 1 - (2-фенилэтил)-4-бутил 4- циклопропанкарбонилоксипиперидина . 2 г (0,0077 моль) 1-(2-фенилэтил)-4-бутил-4 гидроксипиперидинарастворяют в 1,40 мл (0,0154 моль) циклопропанкарбонилхлорида. При этом наблюдается разогревание реакционной смеси. Смесь выдерживают 24 ч при комнатной температуре. Затем промывают диэтиловым эфиром,остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2,27 г (81 от теоретического) гидрохлорида 1-(2 фенилэтил)-4-бутил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидина с т.пл. 178179 С,0,88 (А 23, элюент - диэтиловый эфир петролейный эфир - 41). Найдено,С 68,62 Н 9,05. 21322. Вычислено,С 68,93 Н 8,81. ИК спектр, см-1 1725 (С сл. эфирн.). Исследование биологической активности. Гидрохлорид 1-(2-фенилэтил)-4-бутил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидина под лабораторным шифром АГВ- 18 изучен на анальгетическую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями промедола. Результаты исследования представлены в таблицах 1-4. Материалы и методы исследования Исследование проведено на белых мышах обоего пола массой 20-30 г. Все эксперименты выполнялись с разрешения комиссии по биомедицинской этике Гродненского государственного медицинского университета. Соединения вводились под кожу в объме растворителя из расчта 0,02 мл/г массы животного. При проведении экспериментов соединение АГВ-18 растворяли в смеси Твин-80 с водой в соотношении 110, контрольные животные получали аналогичный объм указанной смеси. Болевую чувствительность при термическом раздражении оценивали с помощью метода горячей пластинки. Мышь помещали на нагретую до 55-56 С металлическую площадку, постоянная температура которой поддерживалась с помощью ультратермостата. Регистрировали время от помещения на горячую площадку до начала облизывания лапок. Данный показатель оценивали до введения исследуемых соединений, а также через 10 мин, 20 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч после введения исследуемых соединений. Электрическое раздражение получали, помещая мышь на электрическую площадку (диаметр 15 см,расстояние между электродами 1 см, диаметр электрода 0,3 см),подключнную к электроимпульсатору УЭИ- 1. На площадку подавался импульсный ток с прямоугольными импульсами частотой 50 Гц, продолжительностью 0,5 сек. При этом изменяли силу подаваемого на площадку тока. Регистрировали минимальный ток, вызывавший реакцию в виде писка животного (в мА). Данный показатель оценивали до введения исследуемых соединений, а также через 10 мин, 30 мин и 1 ч после введения исследуемых соединений. Для исследования острой токсичности группам животных (по 6 - 8 в каждой) вводили под кожу исследуемые соединения в различных дозах,наблюдали за животными в течение 5 суток. У мышей регистрировали внешние признаки интоксикации,продолжительность токсического действия и время гибели животных. Для количественной оценки острой токсичности рассчитывали показатель 50 (доза,вызвавшая гибель 50 исследуемых животных). Для характеристики эффективности и безопасности исследуемых соединений определяли также показатель 50 (доза, вызвавшая анальгетический эффект у 50 животных) и терапевтический индекс( 50/ 50). Данные показатели сопоставлялись с аналогичными показателями у эталонного анальгетика промедола. Результаты исследований Метод термического раздражения использовался как основной метод скрининга анальгетиков среди исследуемых новых производных пиперидина. На 1-м этапе данные соединения вводили под кожу в дозе 50 мг/кг. Установлено, что в указанной дозе исследуемые новое производное пиперидина - АГВ-18 значительно удлиняло время начала облизывания лапок (таблица 1). Максимальный эффект указанного соединения развивался через 20 - 30 мин после их введения. На следующем этапе соединение АГВ-18,вызвавшее выраженный анальгетический эффект при введении в дозе 50 мг/кг, был исследован при введении в меньших дозах 25 мг/кг, 12,5 мг/кг, 6 мг/кг и 3 мг/кг. Установлено, что соединение АГВ-18 во всех указанных дозах увеличивало латентный период реакции на боль (таблица 2). Таблица 1 Влияние исследуемых новых производных пиперидина, вводимых в дозе 50 мг/кг под кожу, на болевую чувствительность мышей при термическом раздражении (метод горячей пластинки) Лабораторный Время до начала облизывания лапок (сек) шифр до введения 10 мин 20 мин 30 мин 1 ч соединения АГВ-18 1,2 (11,1 12,8) 94,0 (56,3 120,0) 120 120 120,0 (56,1 120,0) контроль для 16,2(14,3 16,9) 19,1 (17,2 23,7) 15,2 (12,7 22,1) 18,5 (13,3 22,8) 16,3 (14,3 22,5) АГВ-18 Примечание- статистически достоверное различие в сравнении с контролем (р 0,05)6 во всех группах Таблица 2 Влияние АГВ-18, вводимых в различных дозах, на болевую чувствительность мышей при термическом раздражении (метод горячей пластинки) Лабораторный Доза (мг/кг,Время до начала облизывания лапок (сек) шифр под кожу), до введения 10 мин 20 мин 30 мин 1 ч 2 ч соединения число животныхАГВ-18 25, 8 16,2 29,8 45,3 62,9 107,4 69,3(12,9 19,3) (14,1 20,2) (14,8 23,0) (14,4 25,1) (14,1 23,0) (14,6 24,0) Примечание- статистически достоверное различие в сравнении с контролем (р 0,05) Анальгетический эффект АГВ-18 сохранялся на протяжении не менее 4 ч. Так, через 3 ч и 4 ч после введения указанного соединения в дозе 25 мг//кг время до начала облизывания лапок составило, соответственно, 28,8 (21,537,6) сек и 26,7 (22,936,1) сек(р 0,05 в обоих случаях). Метод электрического раздражения На следующем этапе соединение АГВ-18,проявившее выраженные анальгетические свойства на 3 модели термического раздражения, был исследован на модели электрического раздражения с использованием различных доз. Установлено, что при введении в дозах 50 мг/кг и 25 мг/кг данное соединение незначительно увеличивало порог болевой реакции, в меньших дозах исследуемое производное пиперидина не изменяло показатель реакции на болевое раздражение (таблица 3). Таблица 3 Влияние АГВ-18, вводимых в различных дозах, на болевую чувствительность мышей при электрическом раздражении. Лабораторный шифр соединения АГВ-18 Доза (мг/кг,под кожу), Порог болевой реакции при электрическом раздражении (мА) до 10 мин 30 мин 60 мин введения 50 8,0 9,5 10,8 10,9(6,9 9,2) Примечание- статистически достоверное различие в сравнении с контролем (р 0,05) 6 во всех экспериментальных группах. Таким образом, анальгетические свойства нового производного пиперидина АГВ-18 подтверждены на модели электрического раздражения, хотя эффект указанных соединений на этой экспериментальной модели не такой выраженный, как при термическом раздражении. Острая токсичность Для оценки широты терапевтического действия и безопасности применения была исследована острая токсичность нового производного пиперидина АГВ-18. Установлено, что величины 50 для АГВ-18 составила 118,0 (105,3 138,2) мг/кг. По данному показателю он несколько уступает эталонному анальгетику промедолу, 50 которого составляет 200,0(183,3 216,7) мг/кг. При введении соединения АГВ-18 в дозе 50 мг/кг отмечалось некоторое угнетение двигательной активности. При введении данного соединения в меньших дозах существенных изменений внешнего вида и поведения животных не отмечено. Таблица 4 Показатели 50, 50 и терапевтического индекса для АГВ-18 и промедола Для оценки безопасности применения соединения АГВ-18, проявившего анальгетические свойства, были рассчитаны также показатели 50(50/50). Данные показатели сопоставлены с аналогичными показателями эталонного анальгетического препарата промедола(таблица 4). Таким образом, соединение АГВ-18, хотя и не уступает промедолу по силе анальгетического действия,но несколько уступает последнему по широте терапевтического действия (терапевтический индекс примерно в 2 раза меньше). Это обусловлено более высокой токсичностью АГВ-18. Тем не менее это соединение имеет некоторые преимущества, которые могут иметь значение в клинической практике 1) относительно большая продолжительность действия анальгетический эффект сохраняется не менее 4 ч, в то время как у промедола только в течение 2 ч 2) соединение является липофильным, что дат возможность для создания пероральных лекарственных форм. Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственного препарата. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Гидрохлорид 1-(2-фенилэтил)-4-бутил-4 циклопропанкарбонилоксипиперидина, формулы , обладающий