3-(В-(пиперидин-1-ил)) этил-5-арил-1,2,4-оксадиазолы как местноанестизирующие средства

(51) 61 31/4245 (2010.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Каюкова Людмила Александровна Пичхадзе Гурам Михайлович Мухамеджанова Гульмира Советбековна Кадырова Диляра Мулдашевна(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова(57) Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. 3(пиперидин-1-ил)этил-5-арил 1,2,4-оксадиазолы предлагается использовать в качестве соединений с местноанестезирующей активностью. Преимуществом является улучшение индекса и длительности инфильтрационной и проводниковой анестезии и снижение острой подкожной токсичности по сравнению с эталонными препаратами тримекаином,лидокаином,новокаином, казкаином. Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Из местноанестезирующих средств,применяемых в настоящее время в медицинской практике, широко используются лидокаин (диэтиламино-2,6-диметилацетанилида гидрохлорид,моногидрат) (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Москва, 2002, Часть , с. 294-295). Недостаток лидокаина - достаточно высокая острая подкожная токсичность (50248,618,4 мг/кг) и недостаточная активность при инфильтрационной и проводниковой анестезии. Этот препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях печени. Задача изобретения заключается в расширении арсенала малотоксичных высокоэффективных местноанестезирующих средств. Технический результат состоит в снижении токсичности, достижении лучших показателей местноанестезирующего действия при инфильтрационной и проводниковой анестезии. Технический результат достигается благодаря применению 3(пиперидин-1-ил)этил-5-паратолил-1,2,4-оксадиазола, испытанного под шифром РК-80,и 3(пиперидин-1-ил)этил-5-метахлорфенил-1,2,4-оксадиазола, испытанного под шифром РК-81 Синтез этих соединений и их физико-химические характеристики приводятся в статье Каюкова Л.А.,Пралиев К.Д., Жумадильдаева И.С. О-Бензоил-пиперидинопропиоамидоксимы и их дегидратация до 3-(-пиперидино)этил-5-фенил-1,2,4 оксадиазолов / /Изв. АН. Сер. хим., 2002,11,. 1945-1949. Впервые предлагается использовать 3-(пиперидин-1-ил)этил-5-пара-толил-1,2,4 оксадиазол(РК-81) с местноанестезирующей активностью. Местноанестезирующая активность соединений РК-80 и РК-81 была изучена на двух видах анестезии инфильтрационной и проводниковой. В качестве препаратов сравнения были приняты тримекаин, лидокаин, новокаин (Машковский М.Д.(2-этоксиэтил)-4-этинил-4 бензоилоксипиперидина,обладающий местноанестезирующей активностью / Пралиев К.Д., Исин Ж.И., Ю В.К., Тараков С.А., Босяков Ю.Г., Утепбергенова Р.К., Шин С.Н., Кадырова Д.М.,опубл. 8.07.96, бюлл. изобр.14), (таблицы 1, 2). Исследование местноанестезирующей активности проводилось в соответствии с методическими рекомендациями, одобренными государственным Фармакологическим комитетом РК(Доклиническое изучение местноанестезирующей активности новых биологически активных веществ(Методическое пособие). Фармакологический государственный комитет РГКП Центр химии лекарственных средств Др Дрмек, Алматы,2000, с. 6-13). Инфильтрационная анестезия определялась по методу Бюльбринг-Уэйда на морских свинках. Одно соединение проходило испытания на шести животных весом 200-250 г. Были изучены глубина анестезии (максимальный индекс 36), длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезии. Изучение активности испытуемых соединений и взятых для сравнения препаратов (новокаин,тримекаин, лидокаин и казкаин) при проводниковой анестезии проводилось на седалищном нерве лягушек по модифицированной методике, описанной Н.А. Искараевым и В.В. Аракеловой. Тестирование одного соединения проводилось на 8-10 лягушках, массой 1520 г. Определялась сила анестезии, длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезии. Результаты изучения инфильтрационной анестезии веществ РК-80, РК-81 и препаратов сравнения представлены в таблице 1. Индексы анестезии соединения РК-80 почти совпадали с таковыми у тримекаина. Параметры анестезии соединения РК-81 превышали параметры анестезии всех эталонных препаратов. Соединение РК-80 имело длительность полной анестезии 25,0 минут, что превышало этот показатель новокаина в 2,5 раза. Также соединение РК-80 по длительности полной анестезии является сравнимым с лидокаином и казкантином, но несколько менее активно, чем тримекаин. Таблица 1 Обезболивающая активность 0,5 концентраций соединений РК-80 и РК-81 при инфильтрационной анестезии по методу Бюльбринг и Уэйда Номер соединения,препарат РК-80 РК-81 Тримекаин Длительность полной анестезии (мин.), (М) Общая продолжительность анестезии (мин.), (М) Продолжение таблицы Лидокаин Новокаин Казкаин Соединение РК-81 имело длительность полной анестезии 85,0 минут, что указывает на его большую в 8,5 раз активность, чем новокаин на в 3,4 раза большую активность, чем казкаин и лидокаин и на в 2,8 раза большую активность, чем тримекаин. В таблице 2 показаны результаты изучения проводниковой анестезии соединений РК-80 и РК 81. Таблица 2 Показатели проводниковой анестезии 1 концентраций соединений РК-80 и РК-81 и препаратов сравнения на модели Н.А. Искараева в модификации В.В. Аракеловой Номер соединения,препарат Длительность полной анестезии (мин.), (М) Общая продолжительность анестезии (мин.), (М) Соединения РК-80 и РК-81 обладали примерно в 2 раза более высокой активностью, чем тримекаин,лидокаин и новокаин и имели совпадающую с казкаином проводниковую местноанестезирующую активность. Острое токсическое действие (50, мг/кг) соединений РК-80 и РК-81 и препаратов сравнения тримекаина,лидокаина,новокаина,казкаина определялось на белых мышах обоего пола весом 1723 г при подкожном введении (таблица 3). РК-80 и РК-81 имеют токсичность в 1,7 и 1,9 раз соответственно меньшую, чем тримекаин в 2,6 и 2,9 раз соответственно меньшую, чем лидокаин в 1,4 и 1,5 раз соответственно меньшую, чем новокаин в 1,9 и 2,1 раза соответственно меньшую, чем казкаин. Таблица 3 Показатели острой подкожной токсичности РК-80 и РК-81 и препаратов сравнения Номер соединения, препарат Таким образом, показано, что в двух видах анестезий (проводниковой и инфильтрационной) соединения РК-80 3(пиперидин-1-ил)этил-5 пара-толил-1,2,4-оксадиазол и РК-81 3-(пиперидин-1-ил)этил-5-мета-хлорфенил-1,2,4 оксадиазол проявляют обезболивающие эффекты с более длительным обезболивающим действием, чем все препараты сравнения и имеют значительно более низкую токсичность. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Применение 3-(-пиперидино)этил -5 - пара толил- и 3-(-пиперидино)этил- 5 - метаВерстка Уваева Г.С. Корректор Мадеева П.А.