Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-ацетил-4-ацетоксипиперидина, обладающий спазмолитической активностью

(51)6 07 211/44, 211/48, 61 31/445 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Ю Валентина Константиновна Пралиев Калдыбай Джайловович Фомичева Елена Евгеньевна Зацерковная Татьяна Алексеевна Абдрахманов Азат Абдрахманович Шин Светлана Николаевна Бактыбаева Ляйля Кыргызбаевна(73) Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Национальной академии наук Республики Казахстан(57) Изобретение относится к новому производному пиперидина С 9 Н 14 О 32425 . , которое обладает спазмолитической активностью. Новое соединение предложено получать гидратацией в кислой среде в присутствии сульфата ртути 1-(2 этоксиэтил)-4-этинил-4-гидроксипиперидина с последующей обработкой образующегося 1-(2 этоксиэтил)-4-ацетил-4-гидроксипиперидина смесью уксусного ангидрида и хлористого ацетила. Выход 84,8 , т. пл. - 181-182 о,0,61, брутто-формула 293,79 (13244). 2223 обладающему спазмолитической активностью. Известный структурный аналог описываемого соединения 1-гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4 фенил-4-пропионилоксипиперидина (а. с. СССР 1262908, кл. С 07 211/45, А 61 К 31/445, 1986) формулы 2225 обладает анальгетической активностью. Из используемых в настоящее время в качестве спазмолитиков наиболее близким по применению к заявляемому соединению является но-шпа - гидрохлорид 1-(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1986, ч. 1, с. 449-450). Недостатками применяемого препарата является умеренная активность и токсичность. Задачей изобретения является синтез нового производного пиперидина, обладающего фармакологической активностью, технический результат увеличение спазмолитической активности и уменьшение токсичности. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой 2223 обладающим спазмолитической активностью, это свойство предполагает использование его в медицине в качестве спазмолитического средства. Синтез соединенияосуществляют по следующей схеме получают гидратацией 1-(2-этоксиэтил)-4 этинил-4-гидроксипиперидина(а. с. СССР 1746667, кл. С 07 211/48, 1992) в кислой среде в присутствии каталитических количеств сульфата ртути. Далее при этерификации кетоспиртасмесью уксусного ангидрида и хлористого ацетила при комнатной температуре в течение 24 ч образуется гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-ацетил-4 ацетоксиоксипиперидина . Заявляемое вещество представляет собой- белый кристаллический порошок, т. пл. - 181-182 оС(изопропанол),0,61, растворимый в воде, этаноле, ацетоне. Индивидуальность и строение синтезированных соединений ( и ) подтверждена ИК-спектрами,данными элементного анализа и тонкослойной хроматографии (элюент - диэтиловый эфир). Пример 1. 1-(2-этоксиэтил)-4-ацетил-4-гидроксипиперидин . В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, капельной воронкой,помещают 5,93 г (0,02 моль) сульфата ртути и растворяют ее в растворе 5,56 мл конц. серной кислоты и 108,5 мл воды. После полного растворения катализатора прикапывают 20 г (0,1 моль) 1-(2 этоксиэтил)-4-этинил-4-гидроксипиперидинав 170 мл этанола. При этом наблюдается разогревание до 70 оС. Затем реакционную смесь при постоянном перемешивании нагревают при 65-70 оС в течение 5 ч. После охлаждения смесь обрабатывают цинковой пылью и кислоту нейтрализуют поташом до рН 9. Осадок отфильтровывают и промывают горячей водой. Упаривают раствор до 1/3 объема,из оставшегося раствора выделяют продукт экстракцией хлороформом (9 х 40 мл). Экстракт сушат сульфатом натрия, отфильтровывают осушитель,упаривают растворитель. Остаток разгоняют в вакууме. Получают 17,67 г (81,0 от теоретического) 1-(2-этоксиэтил)-4-ацетил-4-гидроксипиперидина(0,00697 моль) 1-(2-этоксиэтил)-4-ацетил-4-гидроксипиперидинав 6,6 мл (0,0697 моль) ангидрида уксусной кислоты добавляют при перемешивании 5,0 мл (0,0697 моль) хлористого ацетила. При этом наблюдается разогревание реакционной смеси. Смесь оставляют на 24 ч при комнатной температуре. Избыток реагентов отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 1,76 г (84,8 от теоретического) гидрохлорида, т. пл. - 181-182 оС,0,61. Найдено,С 52,98 Н 8,04 Н 5,25 С 12,11,13 Н 24 О 4. Вычислено,С 53,15 Н 8,234,76 С 12,07. ИК-спектр, см 1700-1720 широкая (две СО группы), 1100 (С-О). Пример 3. Исследование биологической активности. Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-ацетил-4 ацетоксипиперидина под лабораторным шифром НОВ-18 исследован на спазмолитическую активность и острую токсичность. Спазмолитическая активность изучалась на классической модели ацетилхолинового спазма зрачка лягушки и модели гистаминового сердца. В первом случае учитывались ширина и высота зрачка,а во втором - частота сердечных сокращений. Острая токсичность изучалась на белых беспородных мышах массой 17-22 г при внутрибрюшинном введении. Анализ активности и токсичности производился по показателям Величина зрачка, Частота сердечных сокращений, ЛД 50. Данные сопоставлялись с показателями но-шпы. Результаты исследования представлены в табл. 1-3. Результаты испытаний, представленные в табл. 1, свидетельствуют о том, что -8 препятство вал развитию ацетилхолинового спазма во всех изученных дозах примерно в одинаковой степени, в то время как но-шпа в дозе 0,020 мг/кг оказалась относительно малоактивной. НОВ-18 в отличие от но-шпы не вызывал брадикардию (табл. 2). Однако заявляемое вещество на модели гистаминового сердца проявил высокую активность лишь при введении 0,02 мл 0,25 раствора. При этом следует отметить, что НОВ-18 проявил большую активность, чем но-шпа. Данные табл. 3 свидетельствуют о меньшей (в 2 раза) токсичности НОВ-18 по сравнению с ношпой. Таким образом, НОВ-18 проявил спазмолитическую активность на обеих изученных моделях. При этом он превосходил по действию, либо был сопоставим с но-шпой, будучи в 2 раза менее токсичным. Описанные вещества синтезируются на основе доступного химического сырья с хорошими выходами. А заявляемое соединение НОВ-18 перспективно с точки зрения создания на его основе спазмолитического лекарственного препарата. Выпуск препарата может быть осуществлен на типовом промышленном оборудовании, имеющимся на предприятиях фармацевтической промышленности. Таблица 1 Спазмолитическая активность после введения препарата после введения ацетилхолина 1,04/1,02 1,04/1,02 1,04/0,98 1,04/0,98 1/1,04 0,95/1,04 1,01/1 1,02/1,04 1,01 / 1 1,02/1,04 1,01/0,96 0,85/0,87 Спазмолитическая активность фоновое значение после введения препарата ЧСС ч-з 3 мин ч-з 6 мин 1 после введения гистамина ч-з 3 мин 0,75 Относительная частота сердечных сокращений. 4246 Таблица 3 Острая токсичность НОВ-18 и но-шпы при внутрибрюшинном введении мышам Препарат НОВ-18 Но-шпа ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-ацетил-4-ацетоксипиперидина формулы Острая токсичность относительно но-шпы 0,44 1,0