Таблетки пароксетина и способ их приготовления

(51)7 61 31/4525, 61 9/20,61 25/24 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) ПАТАК Рам ДуттаДОУТИ Дэвид Джордж(57) Изобретение относится к сухому способу приготовления таблеток пароксетина и таблетированной композиции, изготовленной предлагаемым способом. 12895 Настоящее изобретение связано с новыми технологиями приготовления лекарственного сырья и с использованием состава для лечения и/или предупреждения некоторых заболеваний. В патенте США 4,007,196 описываются некоторые соединения, которые обладают антидепрессивной активностью. Одно из специфических соединений, упомянутых в настоящем патенте, известно как пароксетин и имеет следующую формулу Настоящее соединение было одобрено для лечения людей и продается во многих странах во всем мире как антидепрессант. Замечено, что таблетки пароксетина часто вызывают покраснение, что исключительно нежелательно. До настоящего времени приготовление всех таблеток, которые были проданы, осуществлялось на основе процесса водной грануляции. Неожиданно было обнаружено, что приготовление пароксетина в форме таблетки можно осуществлять в промышленном масштабе, используя процесс приготовления лекарственного средства в отсутствие воды, такой,как прямое прессование или сухая грануляция. Кроме того, неожиданно обнаружено, что пароксетин, таблетированный с использованием безводного процесса, не вызывает такого сильного покраснения. Соответственно настоящее изобретение обеспечивает получение пароксетина, который таблетируется с помощью процесса, в котором отсутствует вода. Примерами такого процесса приготовления является прямое прессование пароксетина или сухая грануляция с последующим прессованием таблеток. Настоящее изобретение поэтому предлагает способ приготовления, включающий прямое прессование пароксетина, смешиваемого с наполнителями,в форме таблетки, и способ приготовления, включающий сухую грануляцию и прессование пароксетина с сухими наполнителями в форме таблетки. Заслуживает внимания тот факт, что термин сухой означает совершенно сухой в противоположность добавлению воды, которая прежде использовалась в процессе мокрой грануляции. Методы прямого прессования широко известны в фармакологии. Например, пароксетин, как правило, смешивается с наполнителями и прессуется в таблетки. Методы сухой грануляции также широко известны в фармакологии. Например, пароксетин,как правило, смешивается с сухими наполнителями и прессуется в крупные куски или полосы материа 2 ла. Спрессованный материал легко измельчается в порошок, из которого затем можно прессовать таблетки. Перед прессованием таблеток в порошок можно добавлять дополнительные наполнители. Примерами наполнителей могут служить фосфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза,гликолят натрий-крахмал и стеарат магния, которые могут смешиваться в необходимых пропорциях. Следует учесть, что особенно хорошие результаты были получены, когда в приготовлении не использовалась микрокристаллическая целлюлоза,что удивительно, так как таблетки, приготовленные без добавления микрокристаллической целлюлозы, часто распадаются во время изготовления или хранения. Смесь пароксетина с наполнителем можно прессовать в таблетки соответствующей формы. Предпочтительными формами являются пятиугольник, овал, круг, выпуклый с обеих сторон, или таблетка, как те, которые описаны в патенте США 4,493,822. Пароксетин, изготовленный в виде вышеупомянутых таблеток, легко представить в форме полугидрата гидрохлорида, который можно приготовить в соответствии с процедурами, изложенными в патенте США 4,721,723. Количество пароксетина в вышеупомянутых таблетках находится в пределах 10-100 мг пароксетина, измеренного в расчете на свободное основание. Предпочтительные количества включают 10 мг, 20 мг, 30 мг и 50 мг пароксетина в терминах свободного основания. Предпочтительное количество включает 20 мг, 30 мг и 40 мг пароксетина, измеренного в расчете на свободное основание. Подходящие процедуры приготовления пароксетина включают процедуры, упомянутые в патентах США 4,009,196, 4,902,801, 4,861,893 и 5,039,803 и / 93/00721. Упоминается, что пароксетин находит применение в лечении депрессии, кроме того, он может также применяться для лечения тревожнодепрессивных состояний, навязчивых компульсивных состояний, страха, боли, ожирения, старческого слабоумия, мигрени, булимии, анорексии, социальных фобий и депрессии, вызванной предменструальным напряжением и в пубертатный период. Поэтому настоящее изобретение также предлагает способ лечения или предупреждения вышеупомянутых заболеваний, который включает назначение эффективной или профилактической дозы пациенту, которому показано применение пароксетина, приготовленного в виде таблетки на основе безводного процесса. Кроме того, настоящее изобретение предлагает фармацевтический состав, который включает пароксетин, приготовленный в виде таблетки на основе процесса без применения воды, для лечения или предупреждения вышеперечисленных заболеваний. 12895 Настоящее изобретение также предлагает использование пароксетина, который приготовлен в виде таблетки на основе процесса без применения воды, для производства лекарства для лечения или предотвращения вышеперечисленных заболеваний. Настоящее изобретение иллюстрируется на следующих примерах. Пример 1 Компоненты Полугидрат гидрохлорида пароксетин Стеарат магния 1,67 мг 2,5 мг Вес таблетки 166,7 мг 250,0 мг Промышленный источник компонентов. 3. Добавляют 20 меш Ависела и Эксплотаба и переДигидрат фосфата кальция - Инкомпрес или Дитаб мешивают все порошки в течение 10 минут. Микрокристаллическая целлюлоза - Ависел РН 102 4. Добавляют стеарат магния и перемешивают в Гликолят крахмал-натрия - Эксплотаб течение 5 минут.Торговые марки Прессуют в пятиугольные таблетки, используя слеСпособ дующие штаммы. 1. Просеивают фосфат кальция через сито и взвеши- Таблетка 30 мг 9,5 мм Окружность вают в планетарной мешалке Таблетка 20 мг 8,25 мм Окружность 2. Добавляют 30 меш пароксетина в сосуд. Таблетки хорошо приготавливать, используя единичный пуансон или роторный пресс. Пример 2 Компоненты Полугидрат гидрохлорида пароксетин Гликолят крахмал - натрия Гранулированный фосфат кальция(ДИТАБ) или Дикафос Стеарат магния Вес таблетки 175,00 мг Способ 1. Пароксетин, гликолят натрий-крахмал и двукальциевый дигидрат фосфата просеивают и перемешивают в подходящем смесителе. (Планетарный смеситель или мешалка с большими сдвиговыми усилиями) 2. Добавляют стеарат магния и прессуют смесь в таблетки, используя единичный пуансон или роторный станок для изготовления таблеток. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ приготовления таблеток, содержащих пароксетин, отличающийся тем, что он является сухим способом. 350,00 мг 525,00 мг 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что включает сухое прямое прессование пароксетина, за которым следует прессование в таблетки, или сухое гранулирование пароксетина, за которым следует прессование в таблетки. 3. Способ по п.п. 1 или 2, отличающийся тем,что пароксетин смешивают с сухими наполнителями. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что пароксетин, смешанный с сухим наполнителем, прессуют в большие слаги или ролики, уплотненные в лентовидные свивки. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что прессованный или уплотненный материал смалывают до получения текучего порошка и прессуют в таблетки. 3 12895 6. Способ по п.п. 3, 4 или 5, отличающийся тем, что наполнители выбирают из фосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы, гликолята крахмал-натрия и стеарата магния, которые могут смешиваться в подходящих соотношениях. 7. Способ по п.п. 3, 4 или 5, отличающийся тем, что наполнители выбирают из фосфата кальция, гликолята крахмал-натрия и стеарата магния,которые могут смешиваться в подходящих соотношениях. 8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что каждой таблетке прессованием придают пятиугольную, скругленную, овальную, округлую двояковыпуклую или наклонную форму. 9. Способ по любому из п.п. 1-8, отличающийся тем, что пароксетин находится в форме гидрохлорида полугидрата. 10. Таблетированная композиция, отличающаяся тем, что изготовлена способом согласно любому из пунктов 1-9.