Гидрохлорид 7-(п-метоксибензилиден)-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-5-(2-этоксиэтил)-2-фенил-3-(п-метоксифенил)-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридина, обладающий фармакологической активностью

(72) Пралиев Калдыбай ДжайлововичЮ Валентина КонстантиновнаШин Светлана НиколаевнаИсмагулова Нургул Арипжановна Искакова Тыныштык КадыровнаБактыбаева Ляйля КыргызбаевнаДе Кимпе Норберт(73) Республиканское государственное казенное предприятие Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Министерства образования и науки Республики Казахстан(57) Изобретение относится к новому производному пиперидина, а именно к С 27 Н 263 О 3 ) СН 2 СН 2 С 2 Н 5 НС, обладающему фармакологической активностью. В результате достигнуто снижение токсичности, увеличение анальгетической активности по сравнению с эталонным препаратом трамалом, при сопоставимой противоаритмической активности с таковой лидокаина. Вещество получают взаимодействием 3,5-ди(пметоксибензилиден)пиперидона-4 с солянокислым фенилгидразином в метаноле при 90 С при перемешивании в течение 4 ч. Выход - 45,14 , т. пл. 145-146 С, брутто-формула 538,5 (С 334133). 10436 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к гидрохлориду 7-(п-метоксибензилиден)-3,3 а,4,5,6,7-гексагидро-5(2-этоксиэтил)-2-фенил-3-(п-метоксифенил)-2 Нпиразоло 4,3-спиридина, формулы обладающему фармакологической активностью. Благодаря высокому фармакологическому действию широкого спектра активностей производных пиперидина, синтетические исследования по поиску новых биологически активных веществ в этом ряду химических соединений продолжают интенсивно развиваться. Наиболее близкими известными структурными аналогами описываемого соединенияявляются 1-3(Н,СН 3)-пиперид-4-спиро-5-имидазолидин-2,4-дионы (предпатент РК 3304, кл. С 07 211/66,1996 Пралиев К.Д., Ю В.К., Фомичева Е.Е., Абдрахманов А.А, Шин С.Н. Синтез пиперидинсодержащих гидантоинов и их фармакологические свойства. Изв. МН-АН РК, сер. хим., 1998,3, с. 3238), формулы Из используемых в настоящее время в качестве анальгетических средств наиболее близким по применению к соединению формулыявляется трамал гидрохлорид транс-2-диметиламинометил-1 гидрокси-1-(п-метоксифенил)циклогексана (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. 1994, ч. 1, с. 194), а в качестве противоаритмических - лидокаин(Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. 1986, ч. 1, с. 449-450). Недостатком применяемых препаратов является их высокая токсичность, меньшая широта фармакологического действия, отсутствие полной анальгезии у трамала в эксперименте на животных. Задачей изобретения является синтез нового производного пиперидина, обладающего противоаритмической и анальгетической активностью при низкой токсичности. Технический результат изобретения - снижение токсичности и увеличение анальгетической активности. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой которые обладают местноанестезирующей активностью. обладающим фармакологической активностью. Анальгетическая активность соединенияпредполагает использование его в медицине в качестве средства для обезболивания. Синтез соединенияосуществляют по следующей схеме Гидрохлорид 7-(п-метоксибензилиден)-3,3 а,4,5,6,7-гексагидро-5-(2-этоксиэтил)-2-фенил-3-(пметоксифенил)-2 Н-пиразоло 4,3-спиридина получен взаимодействием 3,5-ди(пметоксибензилиден)пиперидона-4 (Ш, Исмагулова Н.А. Синтез и пространственное строение новых 3,5-дизамещенных пиперидонов-4. Изв. КНТНО Кахак, 1999,2, с. 62-66) с солянокислым фенилгидразином в метаноле при 90 С при перемешивании в течение 4 ч. Соединениепредставляет собой кристаллическое вещество желтого цвета с т. пл. 145-146 С,растворимое в воде, метаноле, этаноле, ацетоне. 2 Индивидуальность и строение соединенияподтверждены данными элементного анализа, тонкослойной хроматографии и спектроскопии ЯМР 13 С. Пример 1 Гидрохлорид 7-(п-метоксибензилиден)3,3 а,4,5,6, 7-гексагидро-5-(2-этоксиэтил)-2-фенил-3(п-метоксифенил)-2 Н-пиразоло 4,3-спиридина . К суспензии 3,0 г (0,007 М) 3,5-ди(пметоксибензилиден)пиперидона-4 в 140 мл МеОН добавляют 0,92 г (0,006 М) солянокислого фенилгидразина. Смесь перемешивают 4 ч при температуре 90 С. Растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,5 г (45,1 10436 от теоретического) в виде желтых кристаллов с т. пл. 145-146 С. Найдено,С 66,08 Н 7,80 С 6,86. С 33 Н 4133 С. Вычислено,С 66,08 Н 7,807,61 С 1 6,59. Спектр ЯМР 13 С (м.д.) 159,2 130,8 128,5 127,0 11 З,9 (А) 145,4 (, ) 120,9 (, -) 1130,7 лабораторным шифром НА-74 изучен на противоаритмическую, анальгетическую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями трамала (анальгетическая активность) и лидокаина (противоаритмическая активность). Результаты исследования представлены в табл. 1, 2, 3. Острая токсичность исследована при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола и массы 17-23 грамма. Результаты испытаний, представленные в табл. 1, свидетельствуют о значительно меньшем токсическом эффекте НА-74 по сравнению с трамалом в 8,6 раз, а с лидокаином - в 15,8 раз. Таблица 1 Острая токсичность НА-75 и трамала при внутрибрюшинном введении белым мышам Препарат НА-75 Трамал Лидокаин Анальгетическая активность НА-74 исследована на крысах на модели - в дозе 1 мг/кг при внутрибрюшинном введении в сравнении с трама лом по показателям время наступления эффекта,продолжительность анальгезии, продолжительность полной анальгезии (табл. 2). Таблица 2 Анальгетическая активность НА-74 и трамала Время наступления эффекта 5 минут 5 минут Данные табл. 2 свидетельствуют, что НА-75 обладает отчетливо выраженной анальгетической активностью. При этом НА-75 по продолжительности эффекта сопоставим с трамалом. Кроме того, в эксперименте у трамала не наблюдалось развития полной анальгезии, в то время как продолжительность полной анальгезии НА-74 составляет 25,0 8,66 мин. Противоаритмическая активность изучалась на модели хлоридкальциевой аритмии на белых беспо Продолжительность анальгезии в мин 60,025,98 57,09,1 Продолжительность полной анальгезии в мин 25,08,66 родных крысах-самцах массой 150-180 г. Доза хлористого кальция - 300 мг/кг или 0,3 мл/ 100 г 10 раствора внутривенно в хвостовую вену со скоростью 1 мл/ мин. Тип аритмии - трепетание желудочков с последующей гибелью животных. Доза НА-74 и лидокаина - 300 мг/кг. Препараты вводились в хвостовую вену со скоростью 0, 1 мл/мин в объеме 0,1 мл/100 г 0,1 раствора за 1 мин до введения аритмогена. Таблица 3 Противоаритмическая активность НА-74 и лидокаина в дозе 1 мг/кг при внутривенном введении крысам Шифр соединения НА-74 Лидокаин Активность при хлоридкальциевой аритмии в 100 100- отсутствие типичной аритмии и экстрасистолий при возможном проявлении брадикардии. В обоих случаях с НА-74 и лидокаином типичной аритмии не проявилось ни у одного из животных. На электрокардиограммах отмечались лишь единичные экстрасистолы. Все животные выжили. Таким образом, НА-74, обладая значительно меньшей токсичностью, показал сравнимую с лидоФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ каином противоаритмическую активность и большую анальгетическую активность, чем трамал. НА 74 обладает большей широтой фармакологического действия по сравнению с лидокаином и трамалом. 2. Гидрохлорид по п. 1, отличающийся тем, что он обладает противоаритмической активностью. 3. Гидрохлорид по п. 1, отличающийся тем,что он обладает анальгетической активностью.