Фармацевтическая композиция (варианты), способ лечения млекопитающего в состоянии, проявляющемся в снижении массы костей (варианты), и набор для лечения млекопитающего в таком состоянии (варианты)

(51)7 61 45/06, 61 31/5575, 61 38/29, 61 38/27, 61 33/16, 61 19/10 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЛЕКОПИТАЮЩЕГО В СОСТОЯНИИ, ПРОЯВЛЯЮЩЕМСЯ В СНИЖЕНИИ МАССЫ КОСТЕЙ (ВАРИАНТЫ), И НАБОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЛЕКОПИТАЮЩЕГО В ТАКОМ СОСТОЯНИИ (ВАРИАНТЫ)(57) Композиции фармацевтических комбинаций,включающие определенные агонисты/антагонисты эстрогенов и простагландины или агонисты/антагонисты простагландинов. Эти композиции полезны для лечения заболеваний костей, включая остеопороз.Данное изобретение относится к фармацевтической комбинации агонистов/антагонистов эстрогена и агентов, которые стимулируют образование костей и увеличивают массу костей, к наборам, которые содержат такие коплбинации, И к применению таких комбинаций для лечения состояний,проявляющихся в снижении массы костей у млекопитающих, включая людей.Остеопороз это системное заболевание скелета, характеризующееся сниженной массой костей и разрушением костной ткани с соответствующим увеличением ломкости костей и их подверженности переломам. В США это заболевание имеется у более чем 25 миллионов человек и каждый год становится причиной более 1,3 миллионов переломов, включая 500000 случаев перелома позвоночника, 250000 случаев перелома бедра и 240000 случаев перелома запястья. Наиболее серьезны переломы бедра, от которых 5-20 больных умирают в сроки до года, а более 50 выживших становятсяинвалидами. Наибольшему риску остеопороза ПОДВЗРЖЭНЫ престарелые, ПОЭТОМУ МОЖНО предсказать, ЧТО ПО мере РСТЭрЭНИЯ НЭСЭЛЭНИЯ значение ЭТОЙпроблемы ЗНЗЧИТЭЛЬНО возрастет. ПО прогнозам, ВО ВСЭМ мире ЧИСЛО НОВЫХслучаев переломов за следующие 60 лет возрастет в три-четыре раза, а в10170 одном из исследований число переломов во всем мире в 2050 годуУ женщин риск остеопороза выше, чем у мужчин. У женщин сразу после менопаузы происходит резкое ускорение потерь костной ткани. К числу других факторов, которые увеличивают потери костной ткани, ведущие к остеопорозу,относятся курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни и низкое поступление кальция в организм.Эстрогены являются наилучшим средством предотвращения остеопороза или постменопаузальной потери костной ткани у женщин. Кроме того, известно (Вас ет а. ЕР О 6 О 519 ЗА 1), что эстрогены, особенно при пероральном приеме, снижают уровень липопротеинов низкой плотности (ПНП) в плазме и повышают уровень полезных липопротеинов высокой плотности(ЛВП). Однако, длительное лечение эстрогенами связывается с разнообразными нарушениями, включая увеличение риска рака тела матки,эндометрия и, возможно, молочной железы, что заставляет многих женщин либо избегать такого лечения или прибегать к нему только на короткое время. Хотя считается, что риск рака эндометрия снижается при одновременном применении прогестерона, беспокойство по поводу возможного возрастания риска рака молочной железы при применении эстрогенов все еще существует. Недавно предложенные терапевтические режимы, которые направлены на снижение риска рака, такие как введение комбинаций прогестерона и эстрогенов, вызывают у пациента недопустимые кровотечения. Более того,похоже, что комбинации прогестерона с эстрогенами притупляют действие эстрогенов, снижающее уровень холестерина в сыворотке. Значительные нежелательные побочные эффекты, связанные с лечением эстрогенами,подтверждают потребность в разработке альтернативных способов лечения остеопороза, которые оказывают желательное и полезное влияние на ЛНП сыворотки, но не вызывают нежелательных эффектов.Недавно для печения остеопороза был предложен ряд агонистов/антагонистов эстрогенов. Известно (Озтеорогозйз Соптегелсе Зспр Мо/1812/13 АргН 16/20, 1993, р. 29), что ралоксифен (гаюхйтеле), 6 гидрокси-2-(4 гидроксифен ил)-3-4-(2-пиперидиноэтокси)-бензоил-бензо-Ь-тиофен10170 воспроизводит благоприятное действие эстрогенов на кости и липиды, но, вотличие от эстрогенов, обладает минимальным эффектом стимуляции матки. Васк 1 д. е а., Каюхйтепе ((139481 Нс) Ргех/етз Воле Ьозз апо Кесшсез Зешт Слоезтего Шпион Сацэп 9 Цтегйпе Нурегггорлу Ел Очагйестотгеа Кате, .1. СПл. пуеес., 1994, 9363-69.Кроме того, тамоксифен (татохйгепе), 1-(4 В-диметиламиноэтоксифенил)1,2-дифенил-бут-1-ен, является антиэстрогеном, предложенным для лечения остеопороза и обладающим паллиативным действием на рак молочной железы, но сообщается о его эстрогенном действии на матку. Известно (ОШЗлагта е а., 1. Кергооистйоп апс гегыпш (1993) Щ, 395), что тамоксифен в дозах 200 и 400 мг/кг в день снижает вес семенников и вторичных половых органов самцов крыс.Известен патент США Не 5254594 (его содержание здесь обозначено ссылкой), который описывает применение дролоксифена (гоюхйепе) для лечения заболеваний костей, включая остеопороз.Агенты, такие как дролоксифен, предотвращают потери костной ткани и таким образом снижают риск перелома без побочных эффектов эстрогенов. Однако можно ожидать, что эстрогены и агонисты эстрогенов сами по себе могут снижать риск перелома только примерно на 50, оставляя 50 женщин с остеопенией под прежним риском вызванных остеопорозом переломов.Для лечения остеопороза таюке предложены неэстрогенные агонисты/антагонисты, такие как бифосфонаты. Например, Роэатах является бифосфонатом, который в настоящее время выпущен на рынок для печения остеопороза. Другие бИофосфоНатЬ 1, в настоящее время рассматриваемые органами фармацевтического контроля, включают ризедронат (пзеогопате),тилудронат (Шиогопате) и ибандронат (ЕЬапогопате).Известна (Ргозт ет а. Еп Тгеаттепт от Озтеорогоейз Ьу Мапйрьлатйоп от Сопегепт Воле СеН Роршатдопз, Сппбса Огтпоребйсе апо Кеатео Кезеагсл(1979), 143, 227) теоретическая модель, из которой следует возможность синхронизировать активность и метаболизм костных клеток введением сначала активатора костных клеток, а затем ингибитора резорбции костной ткани, послечего предоставляется ВОЗМОЖНОСТЬ ДЛЯ нормального ОбРЗЗОБЗНИЯ КОСТИ.10170 Известны данные (Тап 9 ет а., Кезтоппц апо Майптайпбпц Вопе ЕлОзтеодепйс Ретае дат Зкеетоп . Сланцев йп Вопе Мазз ап Зтшстиге, 1. Вопе Мйпега Кеееагсл 7(9), р 1093-1104 1992) для формулирования концепциипотеря-восстановление-поддержание (ПВП), практического подхода к обращению вспять имеющегося остеопороза. По концепции ПВП, для восстановления массы и строения костей (-фаза) применяют анаболические агенты, после чего переключаются на агенты с известной способностью сохранять массу костей, чтобы поддерживать новую костную ткань (/--фаза). Исследования на крысах с применением ПГЕ 2 и ризендроната (бифосфонат) показывают, что большая часть губчатой и кортикальной костных тканей,образовавшихся при действии ПГЕ 2, может поддерживаться введениемризедроната по меньшей мере 60 дней после отмены ПГЕ 2.Известны комбинации бифосфонатов и простагландинов для лечения остеопороза. Е. Р. Арр. О 381 296 описывает применение набора, где за периодом активации кости или режимом лечения следует режим ингибирования (резорбции) кости. Примеры цитируемых в указанном источнике соединений, активирующих кость, включают паратиреоидный гормон(ПТГ), неорганический фосфат, гормон роста, фторид, тиреоидный гормон (т.е. тироксин), некоторые метаболиты витамина В и простагландины (ПГЕ с режимом дозировки 10 мг/кг в день). Полифосфонаты указываются как агенты,ингибирующие резорбцию кости.Известно (РСТ/ЦЗ 9 З/О 8529) одновременное введение агента,активирующего кость, такого как простагландин, с химически связанным соединением, ингибирующим резорбцию кости, для селективной доставки агента, активирующего кость, к целевому участку. По мере постепенного гидролиза этого нового соединения продукты гидролиза способны обеспечить активность ингибирования резорбции кости (посредством бифосфонатов) и активность роста или стимуляции кости (посредством ПГЕд).Эффекты комбинации простагландина Е 2 с риэедронатом (бифосфонат)исследованы в работе Цп ет а., Еттестз от Ргоета 1 апоп Е 2 апо Кйзебгопате