Способ получения l-ментилизовалерата

(51) 07 67/38 (2006.01) 07 69/24 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение Способ получения ментилизовалерата относится к области органического синтеза и может найти применение для получения -ментилизовалерата, являющегося главным действующим компонентом широкоприменяемого лекарственного средства Валидол. Способ получения -ментилизовалерата,заключающийся во взаимодействии изовалериановой кислоты с-ментолом в присутствии конц. серной кислоты, отличающийся тем, что исходные реагенты и катализатор берут в молярных соотношениях изовалериановая кислота-ментолконц. 24 1 0,9-1,3 2,4 10-5- 1,4410-4 и процесс ведут в условиях микроволнового облучения (частота 2,45 ГГц) мощностью 560-900 Вт в течение 2-14 мин.(72) Суербаев Хаким Абдрахимулы Аппазов Нурбол Орынбасарулы Жаксылыкова Гулбану Жаксылыковна Кудайбергенов Нурболат Жарылкасынулы(73) Суербаев Хаким Абдрахимулы Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Центр физико-химических методов исследования и анализа Республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Казахский национальный университет им. аль-Фараби Министерства образования и науки Республики Казахстан(56) Яскина Д.С., Трубников В.И., Хейфиц Л.А. Исследование состава валидола, полученного из различных видов сырья // Хим. фарм. ж., 1974, 4,с.51-54 Изобретение относится к области органического синтеза и может найти применение для получения ментилизовалерата. -Ментилизовалерат (МИВ) является главным действующим компонентом широкоупотребляемого лекарственного средства Валидол. Валидол спазмолитическое(сосудорасширяющее) лекарственное средство,представляет собой 25-30 раствор 1-ментола в ментоловом эфире изовалериановой кислоты 1. Валидол. Государственная фармакопея СССР. 10-е изд. - М. Медицина, 1968. - С.732-733 2. Валидол. ВФС 42. 1883-89 3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. 10-е изд. - М. Медицина, 1987. - С. 349-350. Оказывает успокаивающее влияние на центральную нервную систему, обладает также умеренным рефлекторным сосудорасширяющим действием. Назначают при легких приступах стенокардии, неврозах, истерии применяют также как противорвотное средство при морской и воздушной болезни. Местно применяют 5-10 спиртовой раствор валидола для успокоения кожного зуда 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. 10-е изд. - М. Медицина, 1987. - С. 349-350. Наиболее близким к предлагаемому является существующий промышленный способ получения МИВ реакцией этерификации изовалериановой кислоты ментолом в присутствии серной кислоты 1. Промышленный регламент на производство ментилового эфира изовалериановой кислоты. Киевский химико-фармацевтический завод им. М.В. Ломоносова 2. Яскина Д.С., Трубников В.И.,Хейфиц Л Исследование состава валидола,полученного из различных видов сырья // Хим. фарм. ж. -1974. - 4. - С.51-54. Такая технология синтеза МИВ характеризуется низкими техникоэкономическими (длительность процесса составляет 48 ч., выход продукта не более 75) и экологическими (большое количество сточных вод на стадиях нейтрализации и промывки) показателями и низким качеством продукции из-за наличия посторонних примесей. Большая продолжительность процесса приводит к протеканию многих побочных реакций, например,реакции дегидратации ментола с образованием изомеров ментена. В работе 1. Яскина Д.С., Трубников В.И.,Хейфиц Л Исследование состава валидола,полученного из различных видов сырья // Хим. фарм. ж. - 1974. - 4. - С.51-54 методом ГЖХанализа исследовался состав валидола, полученного из различных видов сырья. В товарных образцах валидола, полученных из природного -ментола и промышленной изовалериановой кислоты(полученной окислением изоамилового спирта брожения), кроме 2 ожидаемых компонентов (ментола и -ментилового эфира изовалериановой кислоты),содержится дополнительно 2 ментеновых углеводородов (2 изомера) и 23 ментилового эфира метилэтилуксусной кислоты. Таким образом, существующая технология получения МИВ характеризуется существенными недостатками длительность процесса составляет 48 2 часов (что способствует протеканию многих побочных реакции) и низкими экологическими показателями (большое количество сточных вод на стадиях нейтрализации и промывки) и низким качеством товарного продукта из-за наличия посторонних примесей. Задачей данного изобретения является устранение вышеуказанных недостатков. Это достигается тем, что синтез -ментилизовалерата осуществляется реакцией этерификации изовалериановой кислоты -ментолом в присутствии конц. серной кислоты при молярном соотношении исходных реагентов и катализатора изовалериановая кислотаментолконц.Н 241 0,9-1,3 2,410-5-1,4410-4 и процесс ведут в условиях микроволнового облучения (сверхвысокочастотного облучения) Технологических решений,содержащих признаки, сходные с отличительными признаками заявляемого решения, нами не найдены. Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами Пример 1. -Ментилизовалерат. В стеклянную емкость помещают изовалериановую кислоту, ментол и конц. 24 в молярном соотношении 114,810-5. Реакционную смесь облучают сверхвысокочастотным облучением(СВЧоблучением) мощностью 560 Вт в течение 2 мин. Выход продукта определяют хроматографированием на хромато-масс спектрометре 7890 А/5975 С(США). Условия хроматографирования газовый хроматограф 7890 А с масс-селективным детектором 5975 С фирмыподвижная фаза (газ носитель) - гелий температура испарителя 300 С,сброс потока 10001 температура термостата колонки, начало 40 С (1 мин), подъем температуры 5 С в минуту, конец 250 С, при этой температуре удерживается 1 мин, общее время анализа 44 мин режим ионизации масс-детектора методом электронного удара. Капиллярная хроматографическая колонка -, длина колонки 30 м, внутренний диаметр 0,25 мм,неподвижная фаза - нитротерефталевая кислота,модифицированная полиэтиленгликолем. Время удержания -ментилизовалерата составляет 20,40 мин. Выход -ментилизовалерата при данных условиях составляет 17,4. Пример 2. -Ментилизовалерат. При проведении реакции при мощности СВЧ-облучения 700 Вт и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают -ментилизовалерат с выходом 15,3. Пример 3. -Ментилизовалерат. При проведении реакции при мощности СВЧ-облучения 900 Вт и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают -ментилизовалерат с выходом 2,2. Пример 4. -Ментилизовалерат. При проведении реакции в течение 3 мин и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалерат с выходом 23,7. Пример 5. -Ментилизовалерат. При проведении реакции в течение 4 мин и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалерат с выходом 31,9 . Пример 6. -Ментилизовалерат. При проведении реакции в течение 5 мин и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалерат с выходом 34,1. Пример 7. -Ментилизовалерат. При проведении реакции в течение 6 мин и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалерат с выходом 42,1. Пример 8. -Ментилизовалерат. При проведении реакции в течение 7 мин и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалерат с выходом 45,9. Пример 9. -Ментилизовалерат. При проведении реакции в течение 8 мин и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалерат с выходом 46,7. Пример 10. -Ментилизовалерат. При проведении реакции в течение 10 мин и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалерат с выходом 51,6. Пример 11. -Ментилизовалерат. При проведении реакции в течение 12 мин и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалерат с выходом 54,2. Пример 12. -Ментилизовалерат. При проведении реакции в течение 13 мин и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалерат с выходом 53,0. Пример 13. -Ментилизовалерат. При проведении реакции в течение 14 мин и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают ментилизовалерат с выходом 52,6. Пример 14. -Ментилизовалерат. При проведении реакции при соотношении изовалериановая кислота-ментолконц. Н 24112,410-5 и при всех других условиях, аналогичных примеру 11,получают - ментилизовалерат с выходом 36,1. Пример 15. -Ментилизовалерат. При проведении реакции при соотношении изовалериановая кислота-ментолконц.Н 24117,210-5 и при всех других условиях, аналогичных примеру 11,получают - ментилизовалерат с выходом 53,8. Пример 16. -Ментилизовалерат. При проведении реакции при соотношении изовалериановая кислота-ментолконц.Н 24119,610-5 и при всех других условиях, аналогичных примеру 11,получают -ментилизовалерат с выходом 59,1. Пример 17. -Ментилизовалерат. При проведении реакции при соотношении изовалериановая кислота-ментолконц.Н 24111,210-4 и при всех других условиях, аналогичных примеру 11,получают -ментилизовалерат с выходом 56,7. Пример 18. -Ментилизовалерат. При проведении реакции при соотношении изовалериановая кислота-ментолконц.Н 24111,44 10-4 и при всех других условиях, аналогичных примеру 11,получают -ментилизовалерат с выходом 50,3. Пример 19. -Ментилизовалерат. При проведении реакции при соотношении изовалериановая кислота-ментолконц.Н 2410,99,610-5 и при всех других условиях, аналогичных примеру 16,получают -ментилизовалерат с выходом 49,9. Пример 20. -Ментилизовалерат. При проведении реакции при соотношении изовалериановая кислота-ментолконц.Н 2411,19,610-5 и при всех других условиях, аналогичных примеру 16,получают -ментилизовалерат с выходом 57,3. Пример 21. -Ментилизовалерат. При проведении реакции при соотношении изовалериановая кислота-ментолконц.Н 24 11,39,610-5 и при всех других условиях, аналогичных примеру 16,получают -ментилизовалерат с выходом 56,9. Из сравнения примеров 1-21 видно, что наиболее оптимальными условиями проведения реакции этерификации изовалериановой кислоты ментолом в условиях сверхвысокочастотного облучения являются молярное соотношение исходных реагентов и катализатора изовалериановая кислота-ментолконц. 2411 9,610-5, мощность СВЧ-облучения 560 Вт и продолжительность 12 мин. При этих условиях выход целевого продукта(ментилизовалерат) достигает 59,1. Использование предлагаемого способа получения -ментилизовалерата, соответствующего принципам зеленой химии, обеспечивает по сравнению с известным способом следующее преимущество 1. Упрощается технологический процесс. 2. Исключается длительное нагревание реакционной смеси. 3. Продолжительность процесса сокращается с 48 часов до 15 минут. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получения-ментилизовалерата,заключающийся во взаимодействии изовалериановой кислоты с-ментолом в присутствии концентрированной серной кислоты,отличающийся тем, что исходные реагенты и катализатор берут в молярных соотношениях изовалериановая кислотаментолконц.Н 241 0,9-1,3 2,410-5 - 1,4410-4 и процесс ведут в условиях микроволнового облучения (частота 2,45 ГГц) мощностью 560900 Вт в течение 2-14 мин.