Способ получения β-(пиперидин-1ил) пропиоамидоксима

(51) 07 227/14 (2006.01) 07 211/14 (2006.01) 07 43/00 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН-(пиперидин-1 ил)пропиоамидоксима, используемого как исходное вещество при получении соединений с высокой противотуберкулезной активностью на чувствительных и многолекарственноустойчивых штаммах М. , предлагается проводить в одном реакторе. Преимуществами данного способа является достижение более высокого выхода целевого продукта, исключение ядовитого растворителя метанола, понижение экономических затрат на исходные реагенты - гидрохлорид гидроксиламина и этилат натрия.(72) Каюкова Людмила Александровна Пралиев Калдыбай Джайловович Дюсембаева Гульнур Токтаргазиновна Узакова Асем Бакытжановна(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова(57) Изобретение относится к органической химии,конкретно к азотистым производным карбонильных соединений, служащих исходными для создания Изобретение относится к органической химии,конкретно к азотистым производным карбонильных соединений, служащих исходными для создания соединения обладающего противотуберкулезной активностью. Ранее в результате скрининга напротивотуберкулезную активность ряда производных-аминопропиоамидоксимов на чувствительных и многолекарственноустойчивых штаммах М.была обнаружена группа производных 3-(-пиперидино)этил-1,2,4 оксадиазола, менее токсичных и более активных вэксперименте на чувствительном и, в большей степени, на мультирезистентном штамме М.,чем базовые туберкулостатики рифампицин и изониазид.(Патент РК. 18598, приор. 16.03.2005. МПК 8 А 61 31/4245, А 61 31/445, А 61/Р 31/06, 07 271/06. Применение производных 3-(-пиперидино)этил 1,2,4-оксадиазола в качестве соединений с противотуберкулезной активностью против чувствительных и устойчивых штаммов М./ Каюкова Л.А., Пралиев К.Д.,Агзамова Р.А., Бисмилда В.Л., Кожамкулов У.А Опубл. бюл. 12. 2010 Агзамова Р.А.,Бисмильда В.Л., Каюкова Л.А., Гаппарова Г.И. Испытания в эксперименте противотуберкулезной активности гетероциклических производных Раминопропионовых кислот // Астаналык медицина. 2003. 6. с.124-127). Известен способ получения Недостатками описанного метода являются 1) многостадийность 2) использование двойного избытка гидрохлорида гидроксиламина 3) использование двойного избытка этилата натрия 4) недостаточно высокий выход целевого продукта. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения -(пиперидин-1-ил)пропиоамидоксима,описанный нами ранее в статье Каюкова Л.А.,Дульбеева Н.Г., Мирфаизова Р.Ж. -(Бензимидазол 1-ил)пропионитрил и амидоксимы аминопропионовых кислот // Известия МН - АН РК. Сер. хим. - 1996, 2. с.55-59. Синтез-(пиперидин-1-ил)пропиоамидоксима состоит из двух стадий 2-(пиперидин-1 ил)пропионитрила,включающий смешивание пиперидина и акрилонитрила в этанолеректификате, перемешивание при комнатной температуре в течение 20 ч. Растворитель этанол отгоняли на роторном испарителе, а остаток перегоняли в вакууме масляного насоса при температуре 160 С/15 мм рт. ст. с получением 90-(пиперидин-1 ил)пропиоамидоксима, состоящий в добавлении двукратного количества этилата натрия в растворе абсолютированного этанола к смеси -(пиперидин 1-ил)пропионитрила и двукратного количества гидрохлорида гидроксиламина в абсолютированном метаноле с последующим нагреванием реакционной смеси с перемешиванием при в течение 16 ч и образованием 63 -(пиперидин-1 ил)пропиоамидоксима. Общий выход-(пиперидин-1 ил)пропиоамидоксима, таким образом, по двум стадиям составляет 57. Недостатками вышеприведенного способа являются 1) невысокий выход целевого продукта-(пиперидин-1-ил)пропиоамидоксима 2) использование метанола - растворителя, который квалифицируется как яд 3) использование двойного избытка гидрохлорида гидроксиламина 4) использование двойного избытка этилата натрия. Однореакторный метод синтеза Задача изобретения заключается в разработке способа получения-(пиперидин-1 ил)пропиоамидоксима по однореакторному методу. Технический результат состоит в упрощении способа получения-(пиперидин-1 ил)пропиоамидоксима, исключении метанола в качестве растворителя и повышении выхода целевого продукта, использовании эквивалентных соотношений-(пиперидин-1-ил)пропионитрила,гидрохлорида гидроксиламина и этилата натрия. Технический результат достигается однореакторным способом,включающим смешивание пиперидина и акрилонитрила в этаноле с последующим добавлением гидрохлорида гидроксиламина и этилата натрия. Существенным отличием предлагаемого способа от прототипа являются 1) сокращение стадийности без выделения-(пиперидин-1-ил)пионитрила 2) исключение метанола из эксперимента с использованием этанола в качестве растворителя 3) применение эквивалентного соотношения-(пиперидин-1-ил)пропионитрилэтилат натрия. При этом выход целевого -(пиперидин-1 ил)пропиоамидоксима повышается до 63. Эти существенные отличия позволяют по сравнению с прототипом повысить безопасность,экономичность и выход продукта. Пример Синтез(пиперидин-1-ил) пропиоамидоксима. В 250 мл трехгорлую колбу,снабженную холодильником, мешалкой, капельной воронкой, поместили 15,00 г (0,176 моль) свежеперегнанного пиперидина в 50 мл абсолютированного этанола. При охлаждении реакционной колбы баней с холодной водой (15 С) и перемешивании по каплям добавили 9,35 г(11,6 мл) (0,176 моль) свежеперегнанного акрилонитрила в 20 мл абсолютированного этанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и оставляли на ночь(15 ч). Контроль реакционной смеси с помощью ТСХ показал окончание реакции и, поскольку исчезло пятно исходного пиперидина при 0,22 и наличие единственного пятна -(пиперидин-1 ил)пропионитрила при 0,60. К реакционной смеси, содержащей 0,176 моль-(пиперидин-1-ил)пропионитрила в абсолютном этиловом спирте добавили 12,23 г (0,176 моль) гидрохлорида гидроксиламина все перемешивали до однородного состояния. Затем при перемешивании и температуре 10 С по каплям добавили раствор этилата натрия, полученный из 4,05 г (0,176 моль) металлического натрия и 50 мл абсолютированного этанола. Реакционную смесь перемешивали с контролем ТСХ при комнатной температуре 20 ч. После перемешивания в течение двух суток отфильтровывали выпавший осадок,представляющий собой смесь -(пиперидин-1 ил)пропиоамидоксима и . Собирали осадки-(пиперидин-1 ил)пропиоамидоксима, образующиеся в спиртовом фильтрате при стоянии в холодильнике и при последующем упаривании фильтрата. Также собирали осадки амидоксима, выделяющиеся при экстрагировании смеси-(пиперидин-1 ил)пропиоамидоксима ив аппарате Сокслета высушенным бензолом. Общее количество технического -(пиперидин-1-ил)пропиоамидоксима перекристаллизовали из изопропанола. Получили-(пиперидин-1 ил)пропиоамидоксима имеются характеристичные полосы валентных колебаний связей -, , -,- в областях 3153, 3297, 3486 1660 1378 1130 см-1. В спектре ПМР имеются следующие сигналы групп протонов при , м.д. 1,36 м и 1,45 м 6 Н,(СН 2)3 2,09 т (2 Н, -СН 2) 2,41 т (2 Н, -СН 2) 2,32 м(4 Н, (2)2 7,05 (1 Н, ОН) 5,34 (2 Н, 2). Таким образом, для синтеза группы производных 3-(-пиперидино)этил-1,2,4-оксадиазола (РК-80, РК 81, РК-82), имеющих практический интерес в качестве противотуберкулезных средств на чувствительных и многолекарственноустойчивых штаммах М. , нами предлагается однореакторный способ получения исходного-(пиперидин-1-ил)пропиоамидоксима,позволяющий сократить материальные затраты на повысить безопасность процесса (отказ от использования метанола,как ядовитого растворителя), повысить выход продукта с 57 до 63. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получения-(пиперидин-1 ил)пропиоамидоксима, включающий смешивание пиперидина и акрилонитрила в абсолютированном этаноле при комнатной температуре в течение 5 ч,выдерживание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 15 ч с получением промежуточного продукта - -(пиперидин-1 ил)пропионитрила и последующее добавление гидрохлорида гидроксиламина и этилата натрия,фильтрование,экстрагирование,сушку и перекристаллизацию целевого продукта,отличающийся тем, что добавление гидрохлорида гидроксиламина и этилата натрия проводят в начальную реакционную смесь в растворе абсолютированного этанола без выделения промежуточного продукта при эквивалентных соотношениях -(пиперидин-1-ил)пропионитрилгидрохлорид гидроксиламина, -(пиперидин-1 ил)пропионитрилэтилат натрия.