Полимерная фармацевтическая композиция

(51) 61 31/167 (2009.01) 61 36/06 (2009.01) 61 47/30 (2009.01) 08 1/26 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ анестезирующим действием,которая может использоваться в медицине и ветеринарии для подавления бактериальной инфекции и устранения болевого синдрома. Технический результат изобретения - повышение эффективности и пролонгация анестезирующего действия композиции. Полимерная фармацевтическая композиция состоит из полимерной основы натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы,антимикробного вещества - тилозина тартрата, анестезирующего вещества - лидокаина гидрохлорида и воды, при следующем соотношении компонентов, мас. натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (1,5-2,5),тилозина тартрат (2-5), лидокаина гидрохлорид (0,51,5), вода (остальное).(72) Батырбеков Еркеш Оразаевич Жубанов Булат Ахметович Утельбаева Зауре Турсуновна Бейшанова Малика Феридоновна(73) Акционерное общество Институт химических наук имени А.Б. Бектурова(56) Предварительный патент РК 16442, кл. С 08 1/26, А 61 31/717, А 61 31/00, А 61 Р 31/00,2005 Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, а именно к полимерной фармацевтической композиции,обладающей пролонгированным антимикробным и анестезирующим действием,которая может использоваться в медицине и ветеринарии для подавления бактериальной инфекции и устранения болевого синдрома. Известна полимерная композиция, обладающая пролонгированным бактерицидным действием(Предварительный патент Республики Казахстан 4668, кл. С 0833/10, А 6147/30, 16.06.1997,бюлл. 2), содержащая полимерную основу и лекарственное вещество. В качестве полимерной основы в композиции использован полигидроксиэтилметакрилат,сшитый этиловым эфиром диметакриловой кислоты, в качестве лекарственных веществ - стрептомицин, дегидрострептомицин,канамицин, хлоргексидин, диоксидин. Композиция имеет следующее соотношение компонентов, мас. полигидроксиэтилметакрилат, сшитый этиловым эфиром диметакриловой кислоты(25-30),лекарственное вещество (4-10), вода (остальное). Недостатками известной композиции являются отсутствие анестезирующего действия, сложность изготовления указанного полимера(сополимеризация мономеров при 80-90 С в течение 2-2,5 часов в присутствии персульфата аммония),относительно высокое содержание синтетического полимера (25-30 мас.), а также невозможность инъекционного введения композиции из-за использования сшитого полимера. Наиболее близким решением к заявляемому является антимикробная полимерная композиция,включающая полимерную основу, антимикробное вещество и воду (Предварительный патент Республики Казахстан 16442, кл. С 081/260,А 6131/72, 15.11.2005, бюлл. 11). В качестве полимерной основы она содержит натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы,в качестве антимикробного вещества - тилозина тартрат, при следующем соотношении компонентов, мас. натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (1,5-2,5) тилозина тартрат (2-5) вода (остальное). Недостатком известной композиции являются отсутствие пролонгированного анестезирующего действия. Задачей настоящего изобретения является разработка новой полимерной фармацевтической композиции,обладающей комбинированным антимикробным и анестезирующем действием. Техническим результатом изобретения является повышение эффективности и пролонгация анестезирующего действия композиции. Технический результат достигается полимерной фармацевтической композицией,содержащей натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, тилозина тартрат, воду, анестезирующее вещество лидокаина гидрохлорид,при следующем соотношении компонентов, мас. натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы -1,5-2,5 тилозина тартрат-остальное Отличительной особенностью предлагаемого технического решения от известного является наличие нового компонента лидокаина гидрохлорида,придающего полимерной композиции новое свойство - пролонгированное анестезирующее действие. Сочетание лидокаина гидрохлорида с натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы приводит к возникновению комплекса, стабилизированного электростатическими связями между анионом карбоксильных групп полисахарида и катионом анестетика. При этом происходит более медленное отщепление активного вещества из комплекса, что способствует увеличению времени контакта лидокаина гидрохлорида с нервными окончаниями и появлению пролонгированного анестезирующего эффекта. Заявляемое соотношение лидокаина гидрохлорида в составе композиции (0,5-1,5 мас.) является наиболее оптимальным и обеспечивает пролонгированный анестезирующий эффект без осложнений. При содержании анестетика менее 0,5 мас. заметного анестезирующего эффекта не наблюдается. Увеличение содержания анестетика более 1,5 мас. приводит к возникновению побочных и токсических эффектов. Количество тилозина тартрата (2-5 мас.) определяется его антимикробной активностью, растворимостью в воде и обычно составляет суточную дозу. Предлагаемую полимерную композицию получают следующим образом натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы растворяют в дистиллированной воде,добавляют при перемешивании рассчитанное количество тилозина тартрата и лидокаина гидрохлорида, хорошо перемешивают, затем доливают недостающую до 100 мас. воду. В результате получают полимерный прозрачный раствор с распределенными по всему объему лекарственными веществами. Композиции разливают в стеклянные флаконы по 10 мл,герметизируют и стерилизуют. Предлагаемое техническое решение иллюстрируется примерами. Пример 1. Приготовление образцов полимерной фармацевтической композиции. Смесь, состоящую из 0,2 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и 5 мл дистиллированной воды, перемешивают на магнитной мешалке при температуре 40 С в течение 1-1,5 ч до полного растворения полимера. К охлажденному до комнатной температуры раствору добавляют 0,2 г тилозина тартрата, 0,1 г лидокаина гидрохлорида и тщательно перемешивают в течение 30-40 мин. Массу композиции доводят до 10 г добавлением дистиллированной воды, еще раз хорошо перемешивают. Состав композиции натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы - 2,тилозина тартрат - 2, лидокаина гидрохлорид(среднее значение) - 1, вода - 95. Длительность пролонгирующего действия лидокаина гидрохлорида в экспериментеоценивали методом диализа по времени диффузии анестетика через полупроницаемую мембрану из полимерного раствора при 37 С. Количество анестетика в диализате контролировали по данным УФ - спектроскопии каждые 2 часа. Время высвобождения лидокаина гидрохлорида из данного средства составляет 96 за 5 часов. Длительность пролонгирующего действия анестезирующего средства в экспериментеопределяли на мышах-самцах, которым подкожно вводили предложенное средство с различным содержанием компонентов. Каждую дозу испытывали на 5-6 животных, которые наблюдались в течение 24 часов. Раствор предложенного средства в объеме 0,1 мл вводили в нижнюю треть голени с медиальной стороны на глубину 2-3 мм. Для определения моторного паралича в конечности,являющегося показателем проводниковой анестезии, использовали металлическую сетку, на которое помещали животное. Определяли время наступления анестезии для каждого примера и ее продолжительность. Определяли время наступления анестезии для каждого примера и ее продолжительность в сравнении с раствором лидокаина гидрохлорида без полимера, для которого время наступления проводниковой анестезии составляет 4,20,7 мин, а ее продолжительность 152,5 мин. При использовании предложенного полимерного средства согласно примеру 1 время наступления анестезии составляет 8,51,2 мин,продолжительность 605 мин. Антимикробную активность полимерной композиции определяли методом диффузии в агар по отношению к эталонным штаммам бактерийи. Диметр зоны задержки роста микробов для данной композиции составляет 243 мм (.) и 222 мм (.). В дальнейших примерах (2-5) эти данные не приводятся, т.к. композиция имеет аналогичную антимикробную активность из-за одинакового содержания тилозина тартрата. Пример 2. Полимерную композицию, содержащую 2,0 натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 2,0 тилозина тартрата, 0,5 лидокаина гидрохлорида(минимальное значение), и 95,5 воды, готовят аналогично пример) 1. Время высвобождения анестетика из данного средства составлявляет 90 за 3,5 часа. Время наступления анестезии составляет 6,51,5 мин, продолжительность 378 мин. Пример 3. Полимерную композицию, содержащую 2,0 натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 2,0 тилозина тартрата, 1,5 лидокаина гидрохлорида(максимальное значение) и 94,5 воды, готовят аналогично примеру 1. Время высвобождения анестетика из данного средства составляет 90 за 6,5 часа. Время наступления анестезии составляет 10,50,6 мин, продолжительность 878 мин. Пример 4. Полимерную композицию, содержащую 2,0 натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 2,0(больше максимального значения) и 94,25 воды,готовят аналогично примеру 1. Время высвобождения анестетика из данного средства составляет 85 за 8 час. Время наступления анестезии составляет 12,50,5 мин, продолжительность 955 мин, у животных отмечается слабое раздражающее действие. Пример 5. Полимерную композицию, содержащую 2,0 натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 2,0 тилозина тартрата, 0,25 лидокаина гидрохлорида(меньше минимального значения) и 95,75 воды,готовят аналогично примеру 1. Время высвобождения анестетика из данного средства составляет 95 за 3,0 часа. Полной анестезии при данной концентрации анестетика у животных не наблюдается. Приведенные примеры свидетельствуют о том, что использование лидокаина гидрохлорида в составе полимерной композиции с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы увеличивает продолжительность анестезирующего эффекта до 1,0-1,5 час по сравнению с раствором анестетика без полимера (0,25 час), обеспечивая тем самым пролонгированное обезболивающее действие. Таким образом,предлагаемая полимерная фармацевтическая композиция позволяет уже при однократном введении обеспечить длительное высвобождение тилозина тартрата и лидокаина гидрохлорида в организм и пролонгацию антимикробного и обезболивающего эффекта. Композиция расширяет арсенал комбинированных антибактериальных и анестезирующих средств,используемых в медицине. Применение полимерной фармацевтической композиции позволяет-значительно увеличить длительность анестезирующего действия лидокаина гидрохлорида-снизить общетоксическое и побочное действие чистого анестетика за счет его медленного выделения-уменьшить расход анестезирующего препарата на курс лечения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Полимерная фармацевтическая композиция,включающая натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, тилозина тартрат и воду,отличающаяся тем, что дополнительно содержит лидокаина гидрохлорид,при следующем соотношении компонентов, мас. натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы -1,5-2,5 тилозина тартрат