Способ неоадъювантной химиотерапии отечно-инфильтративного рака молочной железы.

(51) 61 35/00 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ ИНФИЛЬТРАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.(57) Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии и предназначено для лечения отечно-инфильтративного рака молочной железы. Способ включает неоадъювантную химиотерапию с применением высокоэффективных препаратов последнего поколения паклитаксел и пегилированный доксорубицин (келикс), которые вводили по схеме паклитаксел 60 мг/м 2 1, 8, 15 дни и келикс 25 мг/м 2 в 1, 8 дни 4-х недельного цикла,число курсов химиотерапии 6-8. При достижении объективного эффекта больным на втором этапе проводилось оперативное лечение в объеме радикальной мастэктомии (РМЭ). При стабилизации заболевания вторым этапом проводилась лучевая терапия, затем РМЭ. Повышается непосредственный эффект на 33,3,достоверно снижая гематологическую токсичность в среднем на 12,2 и негематологическую на 22,7, а так же увеличивает время до прогрессирования заболевания на 9 месяцев,а 5-летнюю выживаемость на 9,5.(72) Есентаева Сурия Ертургановна Чичуа Нино Аполлоновна Смагулова Калдыгуль Кабаковна Турешева Алия Орынбековна Мусаханова Жаудир Сапарбаевна(73) Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии Министерства здравоохранения Республики Казахстан(56) Портной С.М., Лактионов К.П., Барканов А.И,Чимишкян К.Л., Птушкин В.В., Ларионова В.Б.,Жуков Н.В., Мистакопуло М.Г., Ахметов М.Ш. Опыт лечения больных с прогностический отягощенным местно-распространенным раком молочной железы. МатериалыРоссийской онкологической конференции, 21-23 ноября 2000, с. 341(54) СПОСОБ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ОТЕЧНО 24352 Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии и предназначено для лечения отечноинфильтративного рака молочной железы. Известен способ неоадъювантной химиотерапии отечно-инфильтративного рака молочной железы с применением стандартного режима(доксорубицинциклофосфан 5-фторурацил) с последующим назначением паклитаксела. При отсутствии эффекта пациентам проводили высокодозную химиотерапию со стимуляцией костного мозга (Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В.,Клецель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. Санкт-Петербург, 2006.-349 с). Однако неоадъювантная химиотерапия отечноинфильтративного рака молочной железы требовала проведения двух режимов химиотерапиии паклитаксел и последующей высокодозной химиотерапии с использованием еще двух режимов леченияи СВТ со стимуляцией костного мозга. Эффективность данного метода химиотерапии составила 81. Прототипом является способ лечения отечноинфильтративного рака молочной железы,включающий неоадъювантную химиотерапию по схемеилис последующей лучевой терапией до 40 Гр (СМ. Портной, К.П. Лактионов,А.И. Барканов, К.Л. Чимишкян, В.В. Птушкин, В.Б. Ларионова, Жуков Н.В., М.Г. Мистакопуло, М.Ш. Ахметов. Опыт лечения больных прогностически отягощенным местно-распространенным раком молочной железы. Материалыроссийской онкологической конференции, 21-23 ноября 2000.с.341 ). Отдалнные результаты лечения больных отчно-инфильтративной формой рака молочной железы остаются неудовлетворительными. Отчноинфильтративная форма рака молочной железы,отличается особой агрессивностью течения,выражающейся в быстром местно-регионарном распространении опухоли по лимфатической системе с быстрым развитием отдалнных метастазов. Местное лечение (оперативное, лучевое,сочетание лучевого с оперативным) отчноинфильтративной формы РМЖ дат 0-45-летней выживаемости при средней длительности жизни от 18 до 22 месяцев. После эффективной предоперационной химиотерапии и радикальной операции,несмотря на проведение профилактической химиотерапии и профилактической лучевой терапии, уже на первом году наблюдений рецидивы и метастазы развиваются в 50 случаев, 3-летняя безрецидивная выживаемость составляет 24, 5-летняя - 19. Задача изобретения повышение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных отечно-инфильтративным раком молочной железы. Техническая задача - разработка эффективного комплексного способа лечения отечноинфильтративного рака молочной железы путем проведения неоадъювантной химиотерапии в еженедельном режиме. Техническая задача достигается тем, что в качестве неоадъювантной химиотерапии применены высокоэффективные препараты последнего поколения паклитаксел и пегилированный доксорубицин (келикс). Химиотерапия проводилась по схеме паклитаксел 60 мг/м в 1,8,15 дни и келикс 25 мг/м в 1,8 дни 4-х недельного цикла, число курсов химиотерапии 6-8. При достижении объективного эффекта больным на втором этапе проводилось оперативное лечение в объеме радикальной мастэктомии (РМЭ). При стабилизации заболевания вторым этапом проводилась лучевая терапия, затем РМЭ. Новым в заявленном решении является введение цитостатиков в еженедельном режиме. Химиотерапия, создавая благоприятные условия для селекции путем элиминации чувствительной части популяции,способствует появлению субклонов резистентных клеток,имеющих преимущества в выживании и пролиферации. При этом повторные циклы тех же больших или даже нарастающих доз противораковых препаратов потенцируют процесс селекции устойчивых клонов и репопуляции, и тогда возникает необходимость смены препаратов. Традиционно сложилось так, что эффективность химиотерапии оценивается по ответу опухоли на препарат, т.е. уменьшению ее размеров. Именно на этом принципе базируется современный подход в лечении злокачественных опухолей введение противоопухолевых препаратов в максимально допустимых и переносимых дозах,которые признаны стандартными, и с минимально возможными интеравалами между введениями. При этом не учитываются свойства опухолевых клеток,которые в интервале между циклами химиотерапии способны восстанавливать свой объем, т.е. регенерировать(репопулировать). Экспериментальными работами было установлено,что частое введение цитостатиков в низких разовых дозах может способствовать преодолению лекарственной резистентности. С середины 90-х годов возрос интерес к еженедельным коротким инфузиям Таксола. Таксол является фазоспецифическим цитостатиком,так как,стимулируя сборку митокротрубочек и подавляя их деполимеризацию, блокирует опухолевые клетки в 2/ фазах, что способствует гибели большого количества опухолевых клеток. Стратегия интенсификации дозового режима при еженедельном введении таксола обеспечивает доставку в клетки опухоли большого количества препарата за единицу времени, что способствует гибели большего количества клеток и увеличивает время до возобновления роста опухоли. Такая интенсификация дозового режима может усилить цитостатический эффект больше, чем просто увеличение разовой дозы препарата. Установлено,что длительная терапия сверхнизкими дозами цитостатиков оказывает более выраженный антиангиогенный и апоптотический эффект как в опухолевых, так и в эндотелиальных клетках. Кроме того,еженедельные режимы химиотерапии позволяют снизить токсичность лечения. Конкретный пример выполнения способа. Больная А., 36 лет, наблюдалась в Казахском НИИ онкологии и радиологии 07.03.2007 г. по 13.01.2008 г. При первичном обращении проведено полное клинико-лабораторное, рентгенологическое,УЗ исследование, трепан-биопсия опухоли правой молочной железы. Гистологически верифицирован инфильтрирующий рак молочной железы с инвазией в сосуды. Диагноз рак молочной железы, 410,отечно-инфильтративная форма. Больной первым этапом проведено 6 курсов химиотерапии по схеме паклитаксел 60 мг/м 2 в 1,8,15 дни и келикс 25 мг/м 2 в 1,8 дни 4-х недельного цикла. После завершения первого этапа лечения и проведения физикального обследования,включавшего маммографию,УЗИ показано уменьшение размеров опухоли более, чем на 50(частичная регрессия). Вторым этапом больной проведено оперативное лечение в объеме РМЭ Наблюдение в динамике. Через 3 года - рецидива заболевания и метастазов нет, через 5 лет рецидивы и метастазы не обнаружены. Под наблюдением находилось 42 пациентки с отечно-инфильтративной формой рака молочной железы. Из них 21 больной (основная группа) проведено лечение предлагаемым способом. 21 больным лечение проведено стандартным способом (прототип). Проведенные исследования показали, что длительное введение цитостатиков в сниженных дозах у больных ОИРМЖ позволяет добиться объективного эффекта в 85,7 случаев против 52,4 при стандартных режимах, разница достоверна препаратов в еженедельном режиме позволило достоверно снизить гематологическую токсичность 3-4 степени, в частности лейкопению и нейтропению, с 17,9 до 8,0 и с 20,8 до 6,3,соответственно, а также другие виды токсичности тошнота, диарея, астенический и ладонноподошвенный синдромы, в среднем на 22,7. Прослежено время до прогрессирования у больных с отечно-инфильтративной формой рака молочной железы. Еженедельное введение цитостатиков позволило увеличить безрецидивный период с 92,3 месяцев при стандартном режиме до 183,1 месяцев. Общая 5-летняя выживаемость в основной группе больных составила 57,110,8, а в группе со стандартным способом лечения 47,610,9. Таким образом,лечение отечноинфильтративного рака молочной железы предлагаемым способом повышает непосредственный эффект неоадъювантной химиотерапии на 33,3, достоверно снижая гематологическую токсичность в среднем на 12,2 и негематологическую - на 22,7, а так же увеличивает время до прогрессирования заболевания на 9 месяцев,а 5-летнюю выживаемость на 9,5. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ лечения отечно-инфильтративного рака молочной железы, включающий неоадъювантную химиотерапию, в сочетании с радикальной мастэктомией,отличающийся тем,что химиопрепараты вводят в сниженных дозах паклитаксел 60 мг/м 2 - в 1, 8, 15 дни и келикс 25 мг/м 2 - в 1,8 дни.