Способ получения стерильного, непирогенного раствора антрациклинового гликозида для инъекций

Особенно предпочтительным антраЦиклиновь 1 м гликозидом является доксорубицин.Любая физиологически приемлемая соль антраЦиклинового гликозида может быть использована для получения раствора по данному изобретению. Примерами подходящих солей могут быть, Например, соли с минеральными неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная и т.п., и соли с некоторыми органическими кислотами, такими как уксусная, янтарная, винная, аскорбиновая, лимонная,глутаминовая, бензойная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота и т.п. Соль, образованная с хлористоводородной кислотой, является особенно предпочтительной солью, особенно если антраЦиклиновый гликозид представляет собой доксорубиЦин.Можно использовать любой растворитель, который физиологически приемлем и способен растворять соль антраЦиклинового гликозида. Раствор по данному изобретению может также содержать один или больше дополнительный компонент, такой как ко-солюбилизирующий агент (который может быть таким же, как растворитель), регулирующий тоничность агент и консервант. Примеры растворителей, ко-солюбилизирующих агентов, агентов, регулирующих тоничность и консервантов, которые могут быть использованы для получения растворов антраЦиклинового гликозида по данному изобретению, описываются ниже.Подходящие растворители и ко-солюбилизирующие агенты могут быть например следующими вода физиологический солевой раствор алифатические амиды, например МЫ-диметилацетамид, М-окси-2-этиллактамид и т.п. спирты,например этанол, бензиловый спирт и т.п. гликоли и полиспирты, например пропиленгликоль, глицерин и т.п. сложные эфиры полиспиртов, например диаЦетин, триацетин и т.п. полигликоли и простые полиэфиры, например полиэтиленгликоль 400, простые метиловые эфиры пропиленгликоля и т.п. диоксоланы, например изопропилиденглицерин и т.п. диметилизосорбит пирролидоновые производные, например 2-пирролидон, М-метил-2-пирролидон, поливинилпирролидон(только ко-солюбилизирующий агент) и т.п. поликосиэтиленированные жирные спирты, например Вы) и т.п. сложные эфиры полиоксиэтиленированных жирных кислот, например Спешорпот, Мугг и т.п. полисорбаты, например Тхуеепз,полиоксиэтиленовые производные полипропиленгликолей, например Ршгошсз.Подходящие регулирующие тоничность агенты могут представлять собой,например, физиологически приемлемые неорганические хлориды, например хлорид натрия, декстрозу лактозу маннит и т.п.Пригодные для физиологического введения консерванты могут представлять собой, например, сложные эфиры пара-оксибензойной кислоты (например, метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый эфиры или их смеси), хлоркрезол и т.п.гулирующие тоничность И консерванты могут использоваться либо Индивидуально,либо в виде смеси двух и более компонентов.Примерами предпочтительных растворителей являются вода, этанол,полиэтиленгликоль и диметилацетамид, а также смеси этих растворителей, взятых в различных соотношениях. Особенно предпочтительным растворителем является вода.Для доведения рН в интервале от 2,5 до приблизительно 5,0 при желании может быть добавлена физиологически приемлемая кислота. Кислота может представлять собой физиологически приемлемую кислоту, например неорганическую минеральную кислоту, такую как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная кислоты и т.п., либо органическую кислоту, такую как уксусная, янтарная, винная, аскорбиновая, лимонная, глутаминовая, бензойная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота и т.п., а также кислотный физиологически приемлемый буферный раствор, например хлоридный буфер, ацететнь 1 й буфер, фосфатный буфер и т.п.Для получения рН в интервале приблизительно 5-5,5 как правило нет необходимости прибавлять кислоту, а при необходимости может потребоваться прибавление лишь физиологически приемлемого буферного раствора, например одного из указанных выше.Для получения рН в интервале приблизительно 5,5-6,5 необходимо прибавлять физиологически приемлемый подщелачивающий агент, такой как гидроокись натрия, моно-, ди- или триэтаноламин и т.п., либо, предпочтительно, буферный раствор, такой как фосфатный буфер. Трис-буфер и т.п.Предпочтительный интервал рН готового к использованию раствора по данному изобретению равен 2,5-5,5, в частности приблизительно 3-5,2, причем особенно предпочтительными значениями рН являются рН приблизительно 3 и 5.В растворах по данному изобретению концентрация антрациклинового гликозида может варьироваться в Широких пределах, предпочтительно в интервале 0,1-100 мг/мл, особенно 0,1-50 мг/мл, наиболее предпочтительно 1-20 мг/мл.Предпочтительные интервалы концентрации могут слабо различаться для различных антрациклиновых гликозидов. Так, например, предпочтительные концентрации для доксорубицина лежат в интервале приблизительно 2-50 мг/мл, предпочтительно 2-20 мг/мл, а особенно подходящие значения равны 2 мг/мл и 5 мг/мл. Аналогичные концентрации предпочтительны также для 4-эпи-доксорубицина-4-дезоксидоксорубицина и 4-дезокси-4-иододоксорубицина. Предпочтительные интервалы концентрации для даунорубицина и 4-деметоксидаунорубицина равны 0,1-50 мг/мл, предпочтительно 1-20 мг/мл, а особенно подходящими являются концентрации 1 мг/мл и 5 мг/мл.Подходящей упаковкой для раствора антрациклинового гликозида могут быть любые известные контейнеры, предназначенные для парэнтерального использования, такие как пластиковые и стеклянные контейнеры, готовые к использованию Шприцы и т.п. Предпочтительным контейнером является герметизированнь 1 й стеклянный контейнер, например, пузырек или ампула.В соответствии с особенно предпочтительным вариантом изобретения предлагается стерильный, непирогенный раствор доксорубицина, состоящий в основ 3937ном из физиологически приемлемой соли доксорубицина, растворенной в физиологически приемлемом растворителе, который не получен из лиофилизата и имеет рН 2,51-6,5.В указанном предпочтительном варианте изобретения физиологически приемлемая соль доксорубицина может представлять собой, например, соль минеральной неорганической кислоты, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная кислоты и т.п., или соли органической кислоты, такой как уксусная, янтарная, винная, аскорбиновая, лимонная, глутаминовая, бензойная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота и т.п. Особенно предпочтительной солью является хлористоводородная сольВ указанном растворе, представляющем собой предпочтительный вариант данного изобретения, подходящие растворители, ко-солюбилизирующие агенты,агенты регулирующие тоничность и консерванты могут быть такими же, как описано в данном описании. Особенно предпочтительным растворителем является вода.Кроме того, при необходимости можно добавить одну из вь 1 шеперечисленнь 1 х физиологически приемлемых кислот для доведения рН приблизительно до 2,5-5 или один из указанных выше подщелачивающих агентов для доведения рН приблизительно до 5,5-6,5. Если желательно довести рН вышеуказанного предпочтительного раствора до значения от 2,5 до приблизительно 5, то особенно предпочтительной кислотой является хлористоводородная кислота. Предпочтительные значения рН вышеуказанных предпочтительных растворов по данному изобретению лежат в интервале 2,5-5,5, в частности в интервале приблизительно 3- 5,2, а особенно предпочтительны значения рН, равные 3 и 5.Хотя концентрация доксорубицина в вышеуказанном предпочтительном варианте может варьироваться в широких пределах 0,1-100 мг/мл, однако предпочтительные концентрации лежат в интервале 2-50 мг/мл, наиболее предпочтительно 2- 20 мг/мл примерами особенно предпочтительных концентраций доксорубицина являются 2 мг/мл и 5 мг/мл.В изобретении предлагается также способ получения стерильного, непирогенного раствора антрациклинового гликозида с рН 2,5-6,5, включающий растворение физиологически приемлемой соли антрациклинового гликозида, не имеющей формы лиофилизата, в физиологически приемлемом растворителе необязательное добавление физиологически приемлемых кислот или буферов для доведения рН до значения, лежащего в указанном желательном интервале и пропускание результирующего раствора через стерилизующий фильтр.Перед пропусканием раствора через стерилизующий фильтр к раствору может быть прибавлен один или больше дополнительный компонент, такой как ко-солюбилизирующий агент, агент, регулирующий тоничность, и консервант, например относящийся к описанному выше типу.В растворах по изобретению можно получать композиции, имеющие очень,высокую концентрацию антрациклинового гликозидного активного соединения,даже до 50 мг/мл и выше. Это является значительным преимуществом по сравнению с имеющимися в настоящее время препаратами, где высокие концентрации антрациклинового гликозида могут быть получены лишь с значительнь 1 3937 5ми трудностями, обусловленными трудностью солюбилизации при разведении,которое проводится в основном с помощью солевого раствора. Присутствие в лиофилизованном порошке фармацевтического инертного носителя, например лактозы,и то, что его содержание, как правило, превышает содержание активного соединения и равно до 5 частей носителя на 1 часть активного соединения, оказывает отрицательное влияние на растворимость, в результате чего могут возникать затруднения при растворении лиофилизованного препарата, особенно при получении концентраций антрациклинового гликозида, превышающих 2 мг/мл.Растворы по изобретению отличаются хорошей стабильностью. Было установлено, что растворы, полученные с различными растворителями, имеющие различные рН и концентрации, стабильны в течение значительного времени при температурах, используемых для хранения фармацевтических препаратов.Это иллюстрируется в представленных примерах.Благодаря хорошо известной противоопухолевой активности антрациклиновь 1 х гликозидных активных лекарственных соединений фармацевтические композиции по данному изобретению пригодны для лечения опухолей как у людей, так и у животных. Примерами опухолей, которые могут быть подвергнуты лечению,являются саркомы, включая остеогенные саркомы и саркомы мягких тканей, карциномы, например карционома молочной железы, карцинома легких, карцинома мочевого пузыря, карцинома щитовидной железы, карцинома простаты и яичниковая карцинома, лимфомы, включая годкинсовскую и негодкинсовскую лимфомы,нейробластомы, меланомы, миеломы, опухоль Вилмса и лейкемии, включая лимфобластиче скую острую лейкемию и острую миелобластическую лейкемию.Примерами конкретных опухолей, которые могут быть подвергнуты обработке, являются вирус саркомы Молони, асциты саркомы 180, твердая саркома 180,большая трансплантируемая лейкемия, лейкемия Ь 1210 и лимфоцитарная лейкемия Р 388.Таким образом, в изобретении предлагается также способ ингибирования роста опухоли, в частности одной из перечисленных выше опухолей, включающий в себя введение пациенту, страдающему указанным опухолевым заболеванием, инъекционного раствора по данном у изобретению, содержащего активное лекарственное соединение в количестве, достаточном для ингибирования роста указанной опухоли.Инъекционные растворы по изобретению вводятся быстрой внутривенной инъекцией или инфузией в соответствии с различными возможными графиками ввода доз. Подходящим графиком дозирования для доксорубицина может быть, например, введение 60-75 мг активного лекарственного соединения на м 2 поверхности тела, одной быстрой инфузией, повторяемой через 21 день по другой схеме каждые 28 дней в течение 3 дней внутривенно вводится доза 30 мг/м 2 в день. Подходящим графиком дозирования для 4-эпи-доксорубицина и 4- дезоксидоксорубицина может являться, например, введение 75-90 мг/м 2 в виде единичной инфузии, повторяемой через 21 день и аналогичное дозирование может применяться для 4-дезокси-4-иодо-доксорубицина.Идарубицин, т.е. 4-диметоксидаунорубицин может вводиться, например,внутривенно при единичной дозе 13-15 мг/м 2 каждый 21 день при лечении твер