Способ иммуномодулирующей терапии у больных раком яичников

(51) 61 38/00 (2011.01) 61 37/04 (2011.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ Способ применен в клинических условиях у 42 больных раком яичниковистадии. На фоне проведения полихимиотерапии определяют показатели иммунной системы(клеточного,гуморального,фагоцитарного иммунитета и цито-киновой регуляции). В случае наличия иммунодефицитного состояния со снижением 4 и более численных и/или функциональных показателей различных звеньев на 67 или более от нормативных значений назначают флогэнзим по схеме 5 таблеток 3 раза в день в течение 3 суток, 4 таблетки 3 раза в день в течение 7 суток (доза насыщения) и далее по 3 таблетки 3 раза в день до 1 месяца. СПОСОБ ПОЗВОЛЯЕТ Обеспечить комплексную коррекцию нарушений показателей иммунной системы, улучшить непосредственные клинические результаты полихимиотерапии у больных раком яичников и повысить 3-летнюю выживаемость.(72) Кенбаева Динара Кумаровна Манамбаева Зухра Алпысбаевна(73) Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Государственный медицинский университет города Семей Министерства здравоохранения Республики Казахстан(56) Козлов В.К., Молчанов О.Е., Жаринов Г.М.,Иммунотерапия рекомбинантными цитокинами в лечении онкологических больных // Успехи клинической иммунологии и аллергологии, Том ,М. РАЕН, 2002, с. 263-279(54) СПОСОБ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ(57) Изобретение относится к области медицины, а именно, к онкологии и может быть использовано для лечения больных раком яичников. Изобретение относится к области медицины, а именно, к онкологии. Лечение злокачественных новообразований до настоящего времени является наиболее сложной проблемой клинической медицины. Особую роль в этом играет нарушение функционального состояния иммунной системы. В ходе противоопухолевой терапии очень трудно соблюсти баланс между необходимостью подавления пролиферации клеток новообразования и сохранением функциональной способности иммунной системы, достаточной для подавления инфекционных агентов, а также для окончательной элиминации опухолевых клеток,поврежденных в ходе проведения противоопухолевой терапии. Осуществление специфической противоопухолевой терапии, как в форме лучевого лечения,так и химиотерапии,обычно сопровождается угнетением белого ростка кроветворения,лейкопенией,выраженным снижением специфических иммунологических механизмов. Эти осложнения во многих случаях вынуждают делать перерывы в проведении противоопухолевой терапии или полностью е отменять. Одним из возможных подходов к совершенствованию лечения больных злокачественными новообразованиями,таким образом, может включать направление коррекции нарушений иммунного статуса, связанным как с развитием самого новообразования, так и с проведением противоопухолевой терапии. Известен способ коррекции лейкопении и иммунных нарушений у больных злокачественными новообразованиями, заключающийся в применении реком-бинантных цитокинов (интерлейкин 2) Козлов В.К., Молчанов О.Е., Жаринов Г.М. Иммунотерапия рекомбинантными цитокинами в лечении онкологических больных // Успехи клинической иммунологии и аллергологии. - Том. - М. изд-во РАЕН, 2002. - с. 263-279. В то же время, в ряде современных исследований выявлены неоднозначные результаты применения интерлейкина-2 в онкологии, наличие механизмов иммунологического влияния, направленных на активацию опухолевого роста. Клинические результаты также свидетельствуют о достаточно высокой частоте рецидивов и метастазов злокачественных новообразований при применении в качестве иммунокоррекции только рекомбинантного интерферона-2. Задачей изобретения является разработка способа коррекции иммунного статуса у больных раком яичников (РЯ). Техническим результатом является эффект комплексной коррекции нарушений показателей иммунной системы, улучшение непосредственных клинических результатов полихимиотерапии у больных раком яичников и повышение результатов 3-летней выживаемости. Способ осуществляется следующим образом. На фоне проведения полихимиотерапии определяют показатели иммунной системы(клеточного,гуморального,фагоцитарного иммунитета и цитокиновой регуляции). В случае наличия иммунодефицитного состояния со снижением 4 и более численных и/или функциональных показателей различных звеньев на 67 или более от нормативных значений назначают флогэнзим по схеме 5 таблеток 3 раза в день в течение 3 суток, 4 таблетки 3 раза в день в течение 7 суток (доза насыщения) и далее по 3 таблетки 3 раза в день до 1 месяца. Способ применен в клинике у 105 больных, в том числе у 56 пациентов с раком яичникови у 49 -клинической стадии. В качестве противоопухолевого лечения у данных пациенток осуществлялась полихимиотерапия (ПХТ). Полученные результаты представлены в таблицах 1-4. При анализе иммунологических параметров у больных раком яичникаст. видно, что применение иммуномодулирующей терапии (ИТ) на фоне ПХТ позволило добиться достоверной динамики к нормализации некоторых иммунологических параметров. К их числу относится абсолютное содержание 3 клеток,которое повысилось на 20,8) относительно группы ПХТ (р 0,05). В то же время данный показатель оказался на 17,9 ниже, чем в контрольной группе(р 0,05). Относительное содержание в крови 3 клеток не имело достоверной зависимости от клинической группы. При проведении ПХТ у больных раком яичников наблюдалось достоверное снижение абсолютного содержания в крови 34 клеток. В результате сочетанной терапии (ПХТИТ) данный показатель достоверно увеличился на 28,1(р 0,05). Относительное содержание клеток данного кластера дифферен-цировки имело только тенденцию к росту. Напротив, не имело существенных различий абсолютное содержание 38 клеток, а относительно их концентрация в структуре лимфоцитов снизилось, и достоверные различия с конрольной группой нивелировались. Содержание в крови обследованных больных натуральных киллеров имело в группе ПХТСИТ(специфической иммунотерапии) достоверное превышение по отношению к группе ПХТ (на 33,7, р 0,05). При этом с контрольной группой существенных различий зарегистрировано не было. Относительное содержание клеток данного кластера дифференцировки имело недостоверное превышение над контрольной группой. При включении способов специфической иммунокоррекции в комплекс лечения больных РЯ после ПХТ не было зарегистрировано существенной динамики к нормализации содержания Т-киллеров. По относительной величине показателя отмечалась даже тенденция к снижению. В то же время была зарегистрирована практически полная нормализация абсолютного и относительного содержания в крови В-лимфоцитов. Достоверный рост был выявлен в отношении абсолютной величины содержания активированных Тхелперов, который составил 54,5 (р 0,05). По относительному показателю была зарегистрирована полная нормализация. Отмечалась тенденция к уменьшению показателей концентрации в крови активированных общих лимфоцитов. В результате при проведении ИТ после ПХТ достоверных различий по абсолютному значению данного показателя не было зарегистрировано, а по относительному, несмотря на сохраняющееся превышение над контролем на 26,3(р 0,05), различия с состоянием непосредственно после ПХТ составили 22,1 (р 0,05). Наблюдалась полная нормализация иммунорегуляторного индекса. Индекс активации имел достоверную динамику к росту на 58,9(р 0,05). Различия по данному показателю с контролем достигали 34,2 (р 0,01). Умеренная динамика к снижению ИТМЛ (индекс торможения миграции лимфоцитов) при проведении ИТ была недостоверной. Более значительные отклонения от средних величин, характерных для контрольной группы здоровых лиц, были выявлены при проведении ПХТ у пациентов с раком яичниковст. (таблица 2). При этом использование в комплексе лечения СИТ обеспечивало наличие определенных тенденций в динамике иммунологических показателей,но недостоверных различий. Так, в обеих подгруппах обследованных больных было выявлено высокодостоверное снижение абсолютного числа лейкоцитов в крови в обеих группах обследованных больных, при этом в основной группе зарегистрированы различия с контролем на 40,7 (р 0,01). Не было существенных различий между обследованными подгруппами больных в отношении содержания общих лимфоцитов, также высокодостоверной была степень снижения этого показателя по отношению к контрольной группе(р 0,01). В отличие от всех ранее описанных групп,высокодостоверном было и уменьшение абсолютного содержания 3 клеток. Существенных различий по этому показателю, а также абсолютному и относительному содержанию 34 лимфоцитов 38 клеток между группами больных в зависимости от проводимой терапии не было зарегистрировано. Только умеренная и недостоверная тенденция к росту была выявлена в отношении абсолютного и относительного содержания 3-5616 клеток в группе дополнительного применения СИТ по отношению к группе ПХТ. Следует обратить внимание на нивелирование достоверных различий по относительному показателю в отношении практически здоровых лиц. Отмечалась значительная динамика к увеличению абсолютного и относительного содержания Т-киллеров. В первом случае различия с величиной показателя в ходе ПХТ достигали 65,8(р 0,05), во втором - 51,0 (р 0,05). По средним значениям обоих показателей достоверность различий с контролем уменьшилась. Однако, в отношении содержания В-лимфоцитов, в отличие от группы больных раком яичниковст.,существенного роста не было выявлено. Недостоверная тенденция к повышению как абсолютного, так и относительного содержание 425 клеток в крови не привели к нивелированию различий с контрольной группой практически здоровых лиц. В частности степень снижения абсолютного содержания данных клеток составила 52,4 (р 0,01). Имелась тенденция к росту 95 клеток, в результате которой различия с показателем контрольной группы стали достоверными (на 23,1,р 0,05). Почти двукратное превышение сохранялось по относительной величине данного показателя(р 0,01). Иммунорегуляторный индекс у больных группы ПХТИТ был не только достоверно снижен в сравнении с контрольной группой, но и имел тенденцию к дальнейшему уменьшению по отношению к ПХТ. Индекс активации у рассматриваемых больных был на 62,5 ниже, чем в контроле (р 0,01). Средняя величина ИТМЛ уменьшилась по сравнению с показателем в ходе ПХТ недостоверно,и имела превышение над контролем на 67,3(р 0,01). В группе больных раком яичников 3 ст. (таблица 3) при проведении ПХТ в сочетании с иммуномодулирующей терапией согласно разработанному способу наблюдалось достоверное по отношению как к контрольной группе, так и к группе ПХТ повышение процента фагоцитирующих клеток (на 40,2 и 21,3 соответственно, р 0,05 в обоих случаях). Таблица 3 Динамика показателей фагоцитоза у больных раком яичниковст. при проведении ИТ на фоне послеоперационной химиотерапии Больные РЯст., 56 При проведении ПТХИТ ПХТ 29,62,0 35,92,2 ФЧ 1 4,40,2 4,50,2 5,00,3 0,05 0,05 0,05 ФЧ 2 0,90,1 3,30,3 2,40,2 0,01 0,01 0,05 ФЧ 2/ФЧ 1 20,51,7 73,36,1 48,04,4 0,01 0,01 0,05 НСТ спонт 17,51,4 15,31,5 18,81,9 0,05 0,05 0,05 НСТ стим. 26,21,8 19,71,8 21,82,1 0,05 0,05 0,05 ИС НСТ,49,73,5 28,82,9 16,02,3 0,05 0,01 0,05 Примечание - Р 1 - достоверность различий больных с контролем на фоне противо опухолевой терапии, Р 2- достоверность с контролем при проведении ИТ, РЗ - досто верность различий показателей при проведении ПХТ и ПХТИТ Недостоверная тенденция к росту характеризовала так же показатель ФЧ 1. Уровень ФЧ 2 превышал контрольный в 2,67 раза (р 0,01),однако, был ниже, чем в группе ПХТ на 27,3(р 0,05). Также более умеренным было превышение показателя ФЧ 2/ФЧ 1, степень которого составила 134,7) Показатель спонтанного НСТ-теста не имел достоверных различий между всеми группами обследованных. Достоверное снижение стимулированного НСТ-теста в группе ПХТ при проведении СИТ компенсировалось, существенных различий с контрольной группой не было. Индекс стимуляции НСТ при проведении ПХТСИТ был достоверно снижен относительно контрольной группы на 67,9 (р 0,01), а также имел 8 достоверные различия в сторону снижения с группой ПХТ (р 0,05). У больных раком яичниковст. проведение ИТ на фоне ПХТ также сопровождалось достоверной активацией фагоцитоза (таблица 4), причем степень превышения этого показателя над контролем составила 50,8 (р 0,05). Таблица 4 Динамика показателей фагоцитоза у больных раком яичниковст. при проведении ИТ на фоне послеоперационной химиотерапии Больные РЯст., 56 При проведении ПТХИТ ПХТ 35,32,1 38,62,1 ФЧ 1 4,40,2 3,250,2 3,90,3 0,05 0,05 0,05 ФЧ 2 0,90,1 2,90,3 2,40,2 0,01 0,01 0,05 ФЧ 2/ФЧ 1 20,51,7 90,67,2 61,55,3 0,01 0,01 0,05 НСТ спонт 17,51,4 11,01,6 14,31,9 0,05 0,05 0,05 НСТ стим. 26,21,8 13,21,9 16,12,1 0,05 0,05 0,05 ИС НСТ,49,73,5 20,03,1 12,62,7 0,01 0,01 0,05 Примечание - Р 1 - достоверность различий больных с контролем на фоне противоопухолевой терапии, Р 2- достоверность с контролем при проведении СИТ, РЗ - достоверность различий показателей при проведении ПХТ и ПХТИТ Наблюдавшееся при проведении ПХТ снижение среднего значения ФЧ 1 при дополнительном использовании методики ИТ было компенсировано,достоверных различий с контрольной группой не было. Относительно умеренно было повышение в группе ПХТИТ значение ФЧ 2 (на 166,7, р 0,01). По показателю ФЧ 2/ФЧ 1 сохранялось трехкратное превышение относительно контрольной группы(р 0,01), однако данный показатель в 1,5 раза ниже,чем только при проведении ПХТ (р 0,05). В отличие от группы ПХТ, при дополнительном проведении ИТ не наблюдалось достоверного снижения среднего уровня спонтанного НСТ. Несколько выше, чем в группе сравнения был также уровень стимулированного НСТ. Однако, как и во всех ранее описанных группах, величина индекса стимуляции НСТ при дополнительном проведении ИТ была наименьшей (ниже среднего значения контрольной группы на 74,7, р 0,01). Клинический пример 1 Больная С, 55 лет, клинический диагноз Рак яичников ст. (300). Состояние после операции. Гистологически - цистоаденокарцинома. Находилась на лечении в Региональном онкологическом диспансере г.Семей с 02.10.2008 г.по 13.10.2008. В качестве основного противоопухолевого лечения назначена полихимиотерапия сочетанием Цисплатин - 25 мг - 1-3 день (внутривенно), циклофосфан - 600 мг - с 3 по 8 день (внутримышечно) В ходе проведения ПХТ было зарегистрировано развитие иммунодефи-цитного состояния. Характеристика показателей иммунной системы на 5 сутки лечения Лейкоциты - 4,2109/л, лимфоциты общ. 1,43109/л, 3 - 0,96 х 109/л, 3 - 67,1,34 - 0,62 х 109/л, 34 - 43,4,38 -0,37109/л, 38 - 25,9, 3 5616 - 0,11109/л, 3-5616 7,7,35616 0,06109/л,9 35616 4,2, 19 0,1610 /л, 19 11,2, 325 0,10109/л, 325 7,0,95-1,04109/л,9572,7,34/38 - 1,67, 325/95 0,09, ИТМЛ - 43,0. По фагоцитарному звену фагоцитоз - 35, ФЧ 1- 3,3, ФЧ 2 - 2,8, ФЧ 2/ФЧ 1 -84,8, НСТ спонт.11,2, НСТ стим.- 13,5, ИСНСТ-20,5. Назначена иммуномодулирующая терапия по разработанной методике. Через 10 дней после начала иммуномодулирующей терапии повторно проведено определение иммунологических показателей. Лейкоциты - 4,9109/л, лимфоциты общ. 1,79109/л, 3 - 1,25109/л, 3 - 69,8,34 - 0,86109/л, 34 - 48,1,38 -0,44109/л, 38 - 24,6, 35616 - 0,14109/л, 3-5616 8,4,35616 0,10109/л,35616 5,6, 19 0,19109/л, 19 10,6, 325 - 0,18109/л, 325 10,1, 95 - 0,98109/л, 95 54,7,34/38 - 1,96, 325/95 0,18, ИТМЛ - 32,0. По фагоцитарному звену фагоцитоз - 39, ФЧ 1- 4,3, ФЧ 2 - 2,1, ФЧ 2/ФЧ 1 - 48,7, НСТ спонт. 17,5, НСТ стим. - 23,9, ИС НСТ - 36,6. При анализе дальнейшего течения не было выявлено развития ухудшения показателей иммунной системы, курс химиотерапии был полностью завершен. Клинический пример 2 Больная М., 52 лет, клинический диагноз Рак яичниковст. (310). Состояние после операции. Гистологически - цистоаденокарцинома. Находилась на лечении в Региональном 9 онкологическом диспансере г.Семей с 01.03.2009 г. по 12.04.2009. В послеоперационном периоде проведена полихимиотерапия сочетанием Цисплатин - 50 мг 1 день (внутрибрюшинно), доксорубицин - 50 мг - 4 день, метотрексат - 20 мг - со 2 по 9 день,циклофосфан - 500 мг - с 3 по 10 день(внутривенно). При проведении ПХТ было зарегистрировано развитие иммунодефицит-ного состояния. Характеристика показателей иммунной системы на 5 сутки лечения Лейкоциты - 4,0109, лимфоциты общ. 1,39109/л, 3 - 0,92109/л, 34 0,60109/л, 38 - 0,35109/л, 35616-0,10109/л,35616 9 0,0510 /л,190,15109/л,325 0,11109/л,95-1,02109/л,34/38 - 1,71, 325/95 0,11, ИТМЛ - 41,6. По фагоцитарному звену фагоцитоз - 34, ФЧ 1- 3,5, ФЧ 2 - 2,9, ФЧ 2/ФЧ 1 - 82,9, НСТ спонт. 12,1, НСТ стим. - 14,1, ИС НСТ - 16,5. Назначена иммуномодулирующая терапия по разработанной методике. Через 8 дней после начала иммуномодулирующей терапии повторно проведено определение иммунологических показателей. Лейкоциты - 4,610, лимфоциты общ. 1,72109/л, 3 - 1,22109/л, 34 0,87109/л, 38 - 0,46109/л, 3 5616 -0,16109/л, 35616 0,12109/л, 19 0,21109/л, 425 0,20109/л,95 0,93109/л,34/38 - 1,89, 325/95 0,22, ИТМЛ - 37,0. По фагоцитарному звену фагоцитоз - 43, ФЧ 1- 4,8, ФЧ 2 - 1,6, ФЧ 2/ФЧ 1 - 33,3, НСТ спонт. 20,9, НСТ стим. - 31,5, ИС НСТ - 50,7. При проведении повторного курса химиотерапии развития иммунодефи-цитного состояния по клеточному звену не было, при третьем курсе отмечалось его развитие, купированное повторным применением разработанного способа иммуномодулирующей терапии. Таким образом, применение разработанного способа ИТ позволяет повысить уровень показателей клеточного и фагоцитарного звеньев иммунной системы у больных раком яичниковиклинической стадии, что обеспечивает улучшение условий для проведения полихимиотерапии и результатов ее применения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ иммуномодулирующей терапии у больных раком яичников, включающий базовую терапию, отличающийся тем, что дополнительно назначают Флогэнзим по схеме 5 таблеток 3 раза в день в течение 3 суток, 4 таблетки 3 раза в день в течение 7 суток до дозы насыщения, затем 3 таблетки 3 раза в день в течение 1 месяца.