Способ получения производных 7 – [ 2 - ( 2 - аминотиазолил -4 ) - 2 - оксииминоацетамидо ] -3- ацетоксиметил – 3- цефем – 4- карбоновой кислоты в виде син – изомеров

Номер патента: 2856

Опубликовано: 15.12.1995

Авторы: Рене Эймэ, Андре Лютц

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Способ получения производных 7-[2--(2-аминотиазолил-4)-2-оксиимино-ацетамидо]-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы



в виде син-иэомеров, в которой R - атом водорода, С1-С4 алкенил или С2-С4 алкенил ; А - атом водорода или щелочного металла или. эквивалент органического амина, отличающийся тем, что 7-аминоцефалоспорановую кислоту формулы
подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы
в виде син-изомера,
в которой R1 - С1-С4 алкил, С2-С4 алкенил или защитная группа, такая как тритил или тетрагидропиранил;R2 -хлорацетил или защитная группа, такая как тритил, или с ее функциональным производным, в среде растворителя в присутствии основания при температуре от -30°С до температуры окружающей среды и полученную кислоту формулы
в виде син-изомера, в которой R1 и R2 имеют указанные выше значения, в случае необходимости обрабатывают тиомочевиной и/или подвергают кислотному гидролизу и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде соли щелочного металла или органического амина.

Текст

Смотреть все

от -30 С до температуры окружающей среды и полученную кислоту формулы 1 нв 2 .ОБ,в виде син-изомера,5 КОТОРОЙ Кди На имеют указанные выше значения,-в случае необходимости обрабатывают тиомочевнной и/или подвергают кислотному гидролизу и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или в виде соли щелочного металла или органического амина.7 Аминоцефалоспорановую кислоту обрабатывают функциональным производным кислоты, таким как ангидрид или хлорангидрид кислоты, причем ангидрид может быть образован на месте действием изобутилового эфира хлоругольной кислоты или дициклогексил карбодиимида на кислоту. Можно также употреблять другие галоидангидриды или другие ангидриды, образованные на месте действием других алкильных эфиров хлоругольной кислоты, диалкилкарбодиимида или другого дициклоалкилкарбодиимида 1 Можно также употреблять другие производные кислот,-такие как азид кислоты, активированный амид кислоты илиактивированный сложный эфир кислоты, образованный,например, с оксисукцинимидом паранитрофенолом или 2,4-динитрофенолом. В случае, когда реакцию 7-аминоЦефа лоспорановой кислоты ведут с галоидангидридом кислоты общей формулы Ш или с ангидридом, образованным с иэс бутиловым эфиром хлоругольной кислоты, берут основание, например карбонат щелочного металла или третичное органическое основание, такое как М-метилморфолин пиридин или триадкиламин, такой как триэтиламин.В качестве реактива кислотного гидролиза, которому подвергают образующийся продукт, можно привести муравьиную кислот/, трифторуксуспую кислоту или уксусную кислоту. Эти кислоты могут употребляться безводными или в водном растворе. В качестве реактива гидролиза можно предложить,в частности, систему цинк уксусная кислота.В качестве реактива кислого гидролиза предпочтительно употребляют безводную трифторуксусную кислоту или растворенную в воде муравьиную илиц уксусную кислоту для удаления такойб Реакцию тиомочевины с продуктом,когда На хлорацетил предпочтительно ведут в нейтральной или кислой среде.Свободная кислота может быть превращена в соль, например действием на кислоту минеральным основанием,таким как, например, гидроокись наТрия или калия или бикарбонат натрия,или действием соли замещенной или незамещенной алифатическои карбоновой кислоты, такой как диэтилуксусная кислота, этилгексановая кислота или уксусная кислота.Предпочтительными солями вышеупомянутых кислот являются соли натрия.Превращение в соль может быть также осуществлено действием органического основания, например триэтиламина.Для приготовления солей в качестве исходных продуктов можно употреблять сольваты свободных кислот вместо свободных кислот, например сольваты, полученные с водой, муравьиной кислотой или спиртом.Сольваты со спиртом,с этанолом, могут быть также получены, например, обработкой смесью спирта с водой сольвата, образованного с муравьиной кислотой, причем эта обработка ведется с последующей концентрацией раствора.Превращение в соль выполняется предпочтительно в смеси растворителей,таких как вода, этиловый эфир, метанол, Этанол или ацетон.Соли получают в аморфном виде или в виде кристаллов, в зависимости от употребляемых реакционных условий.Кристаллизованные соли предпочтительно получают, подвергая взаимодействию свободные кислоты или их сольваты, образованные, например, С муравьиной кислотой или с этанолом, с одной из солей выеупомянутых алифатических карбоновых кислот, предпочтительно с ацетатом натрия.При получении соли натрия реакцию ведут в соответствующем органическом растворителе, например метаноле, причем растворитель может содержать маленькие количества воды.Кроме того, возможно превратить аморфные соли в кристаллизованные соли. для этого аморфную соль натрия,которая может находиться в виде сольвата, например, с 0,5 1 или 1,5 моль воды можно растворить в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в спирте малого молекулярного веоа, таком как метанол кристаллизацию можно вести непосредственно прибавкой других растворителей, например этанола, изопропанола,нбутанола ацетона, эфиров и органических растворителей, совместимых с метанолом.Если исходный продукт, растворитель или оба компонента содержат воду, то кристаллизованная соль может. быть получена в виде гидрата. Например, кристаллизованная соль натрияПеремешивают суспензию 8,5 г 2-(2-тритиламино 4-тиаэолил)-2 тритилоксииминоуксусной кислоты в 50 мл метанола и прибавляют 5 мл М-метилморфолина. Перемешивают в течение 10 мин при 30 С, прибавляют 30 мл хлористого метилана концентрируют,прибавляют 100 мл эфира, разрушают,отсасывают, промывают эфиром, сушат и получают первый выход в 7,2 г соли. концентрируют досуха, забирают эфиром и получают второй выход того же продукта.4,24 г полученной соли морфолина вводят в суспензию при перемешивании в инертном газе в 60 мл хлористого метилена.Перемешивают 5 мин, охлаждают до 5 С и прибавляют 6 мл молярного рас твора изобутилового эфира хлоруголь ной кислоты в хлористом метилене. оставляют 15 мин при перемешивании при - 5 С, охлаждают до -20 С и прибавляют раствор 1,36.г 7-аминоцефало спорановой кислоты в 25 мл хлористого метилена и 1,4 мл триэтиламина.оставляют 1 ч при комнатной темпера туре, промвают 50 мл воды, содержащей 10 мл 1 н.раствора соляной кисло ты, отсасывают, декантируют, промвают водой и концентрируют досуха,растирают в эфире, отсасывают, промывают в эфире и получают 4,5 г сы.рого продукта. КПеремешивают сырой продукт в течение 1 ч при 10 С в 10 мл хлористого метилена. Нерастворимое вещество отсасывают и прополаскивают хлористым метиленом. прибавляют 50 мл эфира к фильтрату перемешивают, отсасывают осадок, промвают эфиром и получают 2,29 г целевого продукта.получают второй выход 0,856 гд т.е. в сумме 3,146 г целевого продук та.2,29-полученногов примере 1 прог дукта вводят в суспензию в 18,4 мл 50-го водного раствора муравьиной кислоты. Усиленно перемешивают 15 мин при 55 С.Растворяют 0,735 г продукта в 7,5 мл этанола и 7,5 мл ацетона. прибавляют 70 мг сажи,отсасывают, отгоняют растворители, разрушают в этаноле промывают этанолом и получают первый выход 045 О.г, второй выход 0,105 г.Сухую 2-(2-тритиламино-4 тиазо лил)-2 метоксиимино-уксусную кислоту растворяют в 30 мл сухого хлористого метилена, прибавляют 0,78 г дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в,течение 1 ч при комнатной температуре. отсасывают образовавшуюся дицик логексилмочевину, охлаждают до 10 С прибавляют раствор 1,01 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 13 мл хлористого метилена и 0,9 мл триэтиламина. Дают температуре подняться до комнатной, прибавляют 1 мл уксусной кислоты, отсасывают, промвают водой, содержащей соляную кислоту, сушат, концентрируют досуха, забирают в 10 мл диоксана прибавляют 1 мл воды и 3 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия перемешивают, отсасывают,промвают и концентрируют досуха. Забирают хлористым метилеиом промвают при помощи 10 мл воды и 5 мл 1-н. раствора соляной кислоты, декантируют промывают водой, сушат,разрушают в эфире и полунают 1,747 г сырогопродукта,которыйочищаютрастворением в этиловом в эфире уксуснои кислоты с последующим осаждением в эфиреПолучают 1,255 г чистого продукта который имеет конформацию син.0975 г полученного в примере 3 продукта перемешивают в течение 10 мин при 55 С в 4 мл 50 го водного раствора муравьиной кислоты. Прибавляют 4 мл воды, отсасывают, концентрирут досуха в вакууме. Разрушают в мл этанола, отсасывают, проПолученный продУкт имеет конфор мацию сии, ЯМР (Диметилсульфоксид 60 МГЦ) частей на миллион 2,03 (-С СН дУблет). 3 9,58 (3 8. гц, сомн)6,76 (про-п тон тиаэолового кольца)Сырую 3 ацетоксиметил 7-2-(2-трнтиламино-4 тиазолил)-2-(метокси имино)ацетамидоцеф 3-ем 4 карбоно 1 вую кислоту, полученную аналогиино примеру 3, и 40,8 г 7 аминоцефалоспорановои кислоты, растворяют в 350 мл диоксана. При перемешивании медленно прибавляют 350 мл серного эфира, а затем 33 мл диэтил амииа. Перемешивают в течение 20 мин, отсасывают соль диэтиламина 2-(2-тритиламнно-4 тиаэолил)2 метоксииминоуксуснои кислоты, которая выкристаллиэовалась. Эту соль промвают два 4 раза 30 мл предыдущей смесидиоксан эфир и получают 62,6 г. Фильтрат концентрируют до сиропообраэнои густоты и прибавляют около двух с половиной литров серного эфира. перемешивают и отсасывают. Получают 110,3 г целевой. соли диэтиламинаЦ полученный продукт имеет конформацию сии.36 г полуненного в примере 5 продукта прибавляют к 180 мл 50 гого ьодного раствора муравьиной кислоты при 50 С. перемешивают 20 мин при ч 0 С, отсасывают образовавшийся три,феиилкарбинол. Прибавляют 180 мл эта, НОЛЗ, концентрируют ДОСУХЗ ПОД умень шенным давлением. Остаток забирают смесью 100 мл воды н 2 О мл этанола и заново концентрируют. Забирают в 100 мл воды, перемешивают 15 мин при 15 С, отсасывают, промвают водой, а затем эфиром и получают 15,6 г целевого продукта.Продукт идентичен полученному В примере 4. лха в вакууме. Забирают в 100 мл этаНЛдл концентрируют досуха и растворяют остаток в 100 мл метанола. Прибавляют 2 л ацетона, Усиленно перемешивают, отсасывают, прополаскивают ацетоном, а затем эфиром. после сушки в вакууме получают 43,7 г белого продукта, который заново гидратнруется на воздухе и его конечный вес доходит до 45,2 г.Ь 1 55129(оа воВ ды). найдено, С 40,3 Н 3,8- М 14,4 13,3,На 4,84. Вычислено, С 40,24 Н 33 щ М 14,67 5 13,43 На 4,81. с н, 07 М 51 Ма Полученный продукт имеет конфигурацию син. ЯМР (60 Мгц,010) частей на миллион 2,01 (СОСН 3) пара электронов при 9,53, 3 8 Гц (мясо (6,75) тиазоловыи протон).Смешивают 470 мг 2(2-тритилами но-4 тиаэолил)2(2 пропенилоксиими но)-уксусной кислоты, 5 мл хлористого метилена и 130 мг дициклогексилкарбодиимида, прополаскивают малым количеством хпористого метилена н оставляют при перемешивании 1 ч при комнатной температуре, отсасывают образовавшуюся дициклогксилмочевину,охлаждают фильтрат и прибавляют в атмосфере инертного газа 136 мг 7-аминоцефалоспорановои кислоты в растворе 2,4 мл хлористого метилена и 0,14 мл триэтнламина. оставляют 1 ч при комнатной температуреприбавля ют 2 мл-1 н. раствора соляной кислотыи воду. перемешивают, декантируют,промывают водой, сушат, концентрируют и получают 610 мг сырого продукта.Полученный продукт имеет конформацию сии.,8 продукта и 3 мл 50 ного водного раствора муравьиной кислоты, прибавляют 4 мл воды, перемешивают, отсасывают трифенилкарбинол прополаскивают водоИ концентрируют досуха в вакууме, забирают водой, разрушают,отсасывают, прополаскивают и получают 120 мг целевой кислоты. т.пл. 9перегиб 252 ммк Е 316 перегиб 295 ммк Е 1 е 1386600 В смеси этанол - 0,1 н. раствор соляной кислоты) 263 мк Е 380 Е 18300 перегиб 280 ммк Е 4 317 ЯМР (Диметилсульфоксид, 90 МГЦ) частей на миллион 2,02 (0 Ас 5, 6,683,43 г 2-(2-тритиламино 4 тиазо лил)-2-этоксииминоуксусной кислоты вводят в 34 мл хлористого метилена охлаждают суспензию и прибавляютОхлаждают фильтрат до -20 С н прибавляют за один раз раствор 1,02 г 7-амнноцефалоспорановой кислоты в 18 мл хлористого метилена и 1,06 мл триэтиламнна при -20 С.Полученный продукт имеет конфигурацию сии.П р н м е р 11. 3-Ацетоксиметил-7-2-(2-амино-4-тиазолил)-2 этоксиаминоацетамидоцеф-3 ем-4-карбоновая кислота. 4,56 г полученного в примере 1 продукта вводят в 23 мл 50-ного водного раствора муравьинои кислоты,на гревают 15 мин при 55 С, разбавляют водой (30 мл), отсасывают трнфенил Карбинол. концентрируют фильтрат досуха, забирают водой, перемешивают,отсасывают,прополаскивают, сушат и получают 116 мг загрязненного продукта. второй выход в 674 мг кристаллиэованного продукта получают концентрациеи фильтрата, т.е. получают в общем 790 мг.Очистку осуществляют следующим об разом.1,063 г сырого продукта превращают в тесто в 5 мл воды, нагревают в течение 5 мин при 70 С, охлаждаютперемешивают полчаса, отсасывают, прополаскивают, сушат и выделяют 815 мг очищенного продукта. Эти 815 мг забирают в 2 мл воды я 3 мл ацетона,слегка нагревают, отсасывают нерастворимое вещество, прибавляют 3 мл воды, нагревают до 60 С и отгоняют ацетон, барботируя азот, отсасывают образовавшиеся зерна, прополаскиваютЯМР (60 МГЦ, диметилсульфоксид) частей на миллион 2,05 (0 Ас)6,75В атмосфере аргона вводят 4,89 г 2-(2 тритиламино 4-тназолил)2-(1 метнлэтоксиимино)уксусной кислоты в 13,5 мл диметилформамида. после растворения охлаждают на ледяной бане и прибавляют 1,62 г дициклогексилкарбодиимида в 16 мл хлористого метилена. дициклогексилмочевина кристаллизуется.Перемешивают на ледяной бане, отсасывают, прополаскивают хлористым метиленом, сушат и выделяют 1,424 г дициклогексилмочевины. Охлаждают на бане метанол-лед и прибавляют раствор 1,41 г 7-аминоцеФалоспорановой кислоты в 30 мл хлористого метилена и 1,45 мл триэтиламина. Пе ремешивают 3 ч при комнатной темпера туре, прибавляют 20 мл 1 н.раствора соляной кислоты, перемешивают, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, сушат, отсасывают и получают 9,05 г смеси целевого продукта с первоначальным продуктом..Забирают хлористым метиленом затравляют, дают выкристаллизоваться при перемешивании, отсасывают кристаллы,прополаскивают, сушат, получают 1,6 г чистого, первоначального продукта, концентрируют досуха, забирают остаток в изопропиловый эфир при сильном перемешивании и выделяют 4,01 г нерастворнмого вязкого про, дукта т.е. целевого продукта. полу ченный продукт имеет конфигурацию4,91 г полученного в примере 12 сырого продукта вводят в 30 мл 50 ного.водного раствора муравьиной кислоты. Перемешивают на водяной бане при 60 С, разбавляют водой. Отсасывают образовавшийся трифенилкарбинол, прополаскивают водой, сушат и выделяют 1,39 г трифенилкарбинола. концентрируют досуха. Забирают ВОДОЙ. разрушают, отсасывают, прополаскивают водой, сушат и получают 800 мг целевого продукта.пробу для анализа получают, растворяя 972 мг сырого продУКТа В 4 МЛ метанола, затем разбавляют 20 мл

МПК / Метки

МПК: C07D 501/06

Метки: виде, способ, оксииминоацетамидо, ацетоксиметил, цефем, аминотиазолил, получения, карбоновой, кислоты, син, производных, изомеров

Код ссылки

<a href="https://kz.patents.su/10-2856-sposob-polucheniya-proizvodnyh-7-2-2-aminotiazolil-4-2-oksiiminoacetamido-3-acetoksimetil-3-cefem-4-karbonovojj-kisloty-v-vide-sin-izomerov.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Способ получения производных 7 &#8211; [ 2 - ( 2 - аминотиазолил -4 ) - 2 - оксииминоацетамидо ] -3- ацетоксиметил &#8211; 3- цефем &#8211; 4- карбоновой кислоты в виде син &#8211; изомеров</a>

Похожие патенты