Стабилизированные препараты бривудина для местного применения

КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ БРИВУДИНА ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ(57) Раскрыто применение металлоксидных пигментов в качестве стабилизаторов в отношении фотодеградации в композициях для местного применения, содержащих бривудин. 15572 Настоящее изобретение относится к стабилизированным фармацевтическим композициям, содержащим противовирусное средство бривудин, и их применению при местном лечении инфекций вируса герпеса. Инфекции вируса герпеса у человека могут быть вызваны различными вирусами герпеса, наиболее распространенными являются вирус простого герпеса и вирус ветряной оспы. Существует также много вирусов герпеса животных. Вирус простого герпеса типавызывает кожнослизистые инфекции ротовой полости, которые могут приводить к латентной персистенции вируса и повторяющимся эпизодам губного герпеса (пузырьковый лишай). Хотя большинство эпизодов губного герпеса являются легкими, они часто вызывают психологический дистресс, а также физический дискомфорт и могут портить внешность в тяжелых случаях. Поскольку губной герпес также имеет риск передачи, существует необходимость в эффективном противовирусном лечении этого недуга. Существует ряд противовирусных агентов, таких как ацикловир, фамцикловир, пенцикловир, бривудин и так далее, которые активны при лечении инфекций вируса герпеса у людей. Когда имеют место локальные проявления вирусных инфекций, может быть предпочтительно местное лечение. Наиболее активные противовирусные агенты, то есть ацикловир, пенцикловир, фамцикловир, бривудин и так далее - все демонстрируют сходные химические характеристики действительно, их структуры сходны со структурами пуриновых и пиримидиновых оснований, которые составляют нуклеиновые кислоты. Противовирусная активность этих нуклеозидных аналогов основана на подавлении синтеза вирусной ДНК. Они фосфорилируются в инфицированной клетке ферментами, кодируемыми вирусом,и либо встраиваются в виде ошибочных блоков в вирусную ДНК, либо ингибируют вирусную ДНК непосредственно. Бривудин, (Е)-5-(2-бромвинил)-2-дезоксиуридин является сильнодействующим противовирусным агентом для лечения инфекций вируса ветряной оспыи вируса простого герпеса типа(-1). Его эффективностьпротивпревосходит эффективность обоих ацикловира и пенцикловира(средняя ИК 50 у 13 клиническихштаммов 0,001 мкг/мл (бривудин), 0,2 мкг/мл (ацикловир) и 0,91 мкг/мл (пенцикловир ( .,., . . . . . . 14 318319 1995). Более того, бривудин является сильнодействующим ингибитором репликации -1 с эффективностью, превосходящей эффективность ацикловира и пенцикловира на панели из 23 клинических -1 штаммов доказано, что бривудин почти в два раза более эффективен по сравнению с ацикловиром (средняя ИК 50 0,52 мкг/мл (бривудин) против 0,92 мкг/мл (ацикловир. . 11 143-151 1992). В двух подобных анализах в панели из 20 клинических изолятов пенцикловир показал среднюю ИК 50 0,6 мкг/мл и 0,8 мкг/мл ( .,,2 .. 36 2037-2038 1992). Более ранние исследования преимущественно на-1 лабораторных штаммах демонстрируют даже более низкую ИК 50 бривудина, составляющую между 0,004 мкг/мл и 0,2 мкг/мл (в зависимости от вирусного штамма и клеточной системы) (. 21 661-663 1982). Некоторые патенты содержат идею, как приготовить фармацевтическую композицию, содержащую противовирусный агент 1523865 описывает несколько примеров фармацевтических композиций, полезных для введения ацикловира посредством различных путей введения перорального, парентерального, глазного или местного пути ЕР 44543 относится, в частности, к кожному пути введения и описывает некоторые препараты ацикловира, подходящие для нанесения на кожу в виде кремов на водной основе или, в частности,эмульсий типа масло в воде ЕР 948332 описывает фармацевтические композиции, подходящие для введения с помощью аппликатора для местного нанесения, содержащие ацикловир один либо с витамином А, для лечения губного герпеса ЕР 809498 описывает фармацевтические композиции, содержащие противовирусный агент, среди которых ацикловир или бривудин, вместе с противовоспалительным глюкокортикоидом 3706421 описывает фармацевтические композиции для местного лечения вируса герпеса, содержащие 5-этил-2 дезоксиуридин и мочевину ЕР 72137 относится, в частности, к производным 3-метил-5-галовинилдезоксиуридина в лечении простого герпеса или ветряной оспы ЕР 104066, ЕР 95292, ЕР 95294 описывают производные 2-дезоксиуридина для местного и системного лечения вирусов В 1601020 впервые заявлен бривудин, его синтез и его применение при лечении простого герпеса посредством различных путей. В любом случае, доступная информация по известным фармацевтическим композициям не помогает в приготовлении стабильной фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для местного введения. Бривудин в действительности оказался особенно нестабильным в условиях, обычно используемых для местных препаратов. В этих условиях, как было обнаружено, бривудин претерпевает обширную фотодеградацию, что уменьшает концентрацию активного начала, снижая конечный эффект лечения и обуславливая значительное местное раздражение,которое может отвратить от применения фармацевтической композиции. Деградация бривудина была исследована в соответствии с руководством Международной Конференции по Гармонизации (,//279/95. Распакованные образцы бривудина, которые не содержали какого-либо стабилизатора, освещали в течение 9,6 часов с интенсивностью 49,5 Вт/м 2 (доза 475 Втч/м 2). Содержание бривудина снижалось от примерно 100 до примерно 70 после освещения. В то же самое время образцы показали увеличение известных и неизвестных примесей примерно на 30. Подходящий фотостабилизатор, в дополнение к предупреждению деградации активного вещества,должен обладать важными характеристиками, такими как отсутствие токсичности в диапазоне используемых концентраций, отсутствие нежелательных биологических активностей, низкая стоимость, физико-химические свойства, подходящие для промышленной обработки, отсутствие химического взаимодействия с другими ингредиентами препарата. Многие фотостабилизаторы оказались неэффективными в стабилизации препарата бривудина для местного применения. Более того, информация о препаратах противовирусных агентов, сходных с бривудином, не помогла в решении проблемы фотодеградации бривудина в фармацевтических композициях для местного применения. Неожиданно было обнаружено, что эта проблема может быть решена с использованием подходящих количеств металлоксидных пигментов. Проводили исследования фотостабилизации, инкапсулируя активный ингредиент в циклодекстриновые комплексы-,-,циклодекстриновые комплексы), либо добавляя различные стабилизаторы. Использовали известные фотостабилизаторы, такие как антиоксиданты (например, пропилгаллат, альфа-липоновая кислота),химические УФ-фильтры (например, октилтриазон) и пигменты (диоксид титана, оксид цинка, желтый железооксидный пигмент). Эффективность фотостабилизации тестировали путем определения содержания бривудина после 2 часов облучения УФ-лампой (доза 1(минимальная эритемная доза), 24,8 Втч/м 2, УФА-свет). УФА-свет применяли непосредственно к крему без предварительной упаковки. Чем выше содержание неизмененного бривудина после облучения, тем лучше фотостабильность. Без фотостабилизатора содержание бривудина снижалось после облучения до примерно 40 от первоначальной концентрации (100 соответствует концентрации 5 масс./масс. бривудина в тестируемом препарате). Инкапсулирование бривудина в циклодекстриновых комплексах, добавление антиоксидантов (пропилгаллат, 0,02 масс./масс.) или химического УФ-фильтра (октилтриазон, 5 масс./масс.) приводило к содержанию бривудина между 30 и 60 от первоначальной концентрации. Лучшие результаты могли быть неожиданно получены с использованием пигментов, как, например,диоксида титана, железооксидного пигмента или оксида цинка. Диоксид титана в концентрации 20 масс./масс. приводил примерно к 85 -ному конечПример 1 крем типа М/В ному содержанию бривудина. Желтый железооксидный пигмент в концентрации 20 масс./масс. также давал примерно 85 -ное содержание бривудина. Исходя из этих результатов, можно заключить,что фотостабилизаторы металлоксидного типа значительно более эффективны в предупреждении фотодеградации бривудина. Соответственно, задачей изобретения являются композиции бривудина для местного применения,стабилизированные в отношении фотодеградации с помощью пигментов металлоксидного типа. Примерами подходящих оксидов металлов являются диоксид титана, железооксидный пигмент и оксид цинка. Пигменты диоксид титана и железооксидный пигмент являются предпочтительными. Диоксид титана имеет белый цвет, в то время как желтый железооксидный пигмент дает крем, окрашенный в желтый цвет. Железооксидный пигмент может быть также с успехом использован в качестве красителя для титан-содержащих белых кремов. Такие пигменты могут быть использованы отдельно или в комбинации. Концентрации пигментов, способные давать эффект фотостабилизации, могут варьировать от 10 до 50 по массе от композиции, предпочтительно от 15 до 35, более предпочтительно от 20 до 30 масс./масс. Содержание бривудина обычно варьирует от 0,3 до 8, предпочтительно от 0,5 до 5 масс./масс. Проводили тест с хориоаллантоисной мембраной на куриных яйцах (НЕТ/САМ тест) для определения потенциала раздражения препарата с имеющимся в продаже диоксидом титана (25 масс./масс.). Тест проводили после двух часов облучения УФ-лампой при 5(124 Втч/м 2, УФА-свет). УФА-светом воздействовали непосредственно на крем без предварительной упаковки. В этих тестах на толерантность крем без пигмента оценивали как умеренно раздражающий, в то время как крем, содержащий пигмент, оценивали как слабо раздражающий. Результаты неожиданно продемонстрировали, что диоксид титана не только увеличивает фотостабильность, но также снижает потенциал раздражения. В соответствии с изобретением предпочтительные композиции для местного применения находятся в форме кремов типа М/В (масло в воде) или В/М(вода в масле), липогеля, гидрогеля или губной помады. В целом, фармацевтические композиции для местного введения, содержащие бривудин, могут быть приготовлены в соответствии с известными способами, например, как описано в, 17 .,(1985). Например, крем типа М/В может быть приготовлен по трехстадийной методике, которая включает эмульгирование, добавление пигмента и добавление активного ингредиента. Примеры(тяжелое парафиновое масло, полиоксиэтиленмоностеарат, цетостеариловый спирт, белый вазелин,полидиметилсилоксан, симетикон), плавят при температуре между 75 С и 80 С. Гидрофильную основу крема (лимонная кислота 20, очищенная вода,пропиленгликоль (часть его количества), бензалкония хлорид, метил-4-гидроксибензоат) нагревают отдельно до температуры между 75 С и 80 С. Обе фазы объединяют в предварительно нагретом контейнере фармацевтического гомогенизатора. Смесь затем перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75 С и 80 С и при низком давлении. Затем в кремовую основу добавляют эксципиенты диоксид титана, оксид алюминия, глицерин и диоксид кремния. Данную смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75 С и 80 С и при низком давлении. Затем крем охлаждают до комнатной температуры, поддерживая перемешивание и низкое давление. Бривудин диспергируют в пропиленгликоле (оставшееся количество). Эту дисперсию добавляют в крем. Смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 20 С и 30 С и при низком давлении. Крем хранят защищенным от света в закрытых контейнерах до дальнейшей обработки. Эксципиенты, составляющие масляную фазу (тяжелое парафиновое масло, полиоксиэтиленмоностеарат, цетостеариловый спирт, белый вазелин, полидиметилсилоксан), плавят при температуре между 75 С и 80 С. Гидрофильную основу для крема (лимонная кислота 20, очищенная вода, пропиленгликоль(часть количества нагревают отдельно до температуры между 75 С и 80 С. Обе фазы объединяют в предварительно нагретом контейнере фармацевтического гомогенизатора. Смесь затем перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75 С и 80 С и при низком давлении. Затем в основу для крема добавляют эксципиенты диоксид титана, желтый железооксидный пигмент, черный железооксидный пигмент, красный железо-оксидный пигмент, оксид алюминия, глицерин и диоксид кремния. Данную смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 75 С и 80 С и при низком давлении. Затем крем охлаждают до комнатной температуры,поддерживая перемешивание и низкое давление. Бривудин диспергируют в пропиленгликоле (оставшееся количество). Эту дисперсию добавляют в крем. Смесь перемешивают и гомогенизируют при температуре между 20 С и 30 С и при низком давлении. Крем хранят защищенным от света в закрытых контейнерах до дальнейшей обработки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая бривудин Е)-5-(2 бромвинил)-2-дезоксиуридин) в качестве активного вещества вместе с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит один или более чем один металлоксидный пигмент в концентрации от 15 до 35 мас/мас, причем полученная композиция является стабилизированной. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная концентрация составляет от 20 до 30 мас/мас. 3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-2, где металлоксидный пигмент выбран из 7 15572 группы, состоящей из диоксида титана, железоок- сиэтиленмоностеарата 0,8, гидроксиэтилцеллюлозы сидного пигмента и оксида цинка. 0,3, лимонной кислоты сколько требуется, воды до 4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где же- 100 лезооксидный пигмент является желтым, красным 6) эмульсии типа В/М, содержащей бривудина или черным. 5, диоксида титана 22,5, тяжелого парафинового 5. Фармацевтическая композиция по пп. 3-4, где масла ( ) 15, пропиленглиметаллоксидный пигмент представляет собой диок- коля 10,5, белого вазелина 6, ланолина 5,сид титана или желтый железооксидный пигмент. сорбитанмоноолеата 3, белого воска 1,5,6. Фармацевтическая композиция по любому из стеарата цинка 1, стеарат магния 1, метил-4 пп. 1-5. содержащая 0,3-8 мас/мас бривудина. гидроксибензоата 0,15, бензалкония хлорида 7. Фармацевтическая композиция по п. 6. содер- 0,2, пропилгаллата 0,02, воды до 100 жащая 0,5-5 мас/мас бривудина. 7) гидрогеля, содержащего бривудина 1, диок 8. Фармацевтическая композиция по любому из сида титана 27, пропиленгликоля 15, тяжелого пп. 1-7, которая находится в форме крема типа мас- парафинового масла ( ) 5,ло в воде (М/В) или типа вода в масле (В/М), губной изопропилмиристата 5, цетилового спирта 3,помады, липогеля, гидрогеля. полиоксиэтиленмоностеарата 0,8, гидроксиэтил 9. Фармацевтическая композиция по п. 8, кото- целлюлозы 0,3, метил-4-гидроксибензоата 0,15,рая выбрана из группы, состоящей избензалкония хлорида 0,2, лимонной кислоты 1) крема типа М/В, содержащего бривудина 1 , сколько требуется, воды до 100 диоксида титана 25, оксида алюминия 1,6, диок 8) липогеля, содержащего бривудина 2, желтого сида кремния 0,1, глицерина 0,4, симетикона железооксидного пигмента 0,75, красного железо 0,5, тяжелого парафинового масла ( - оксидного пигмента 0,15,черного железооксидного) 5, пропиленгликоля 15, белого вазелина пигмента 0,1, изопропилмиристата 24, диоксида 9, полиоксиэтиленмоностеарата 2, цетостеарило- титана 15, тяжелого парафинового масла (вого спирта 1,5, лимонной кислоты (20) 0,6,) 15, пропиленгликоля 15 , белометил-4-гидроксибензоата 0,15, бензалкония хло- го вазелина 12, оксида цинка 5, диоксида кремния рида 0,2, полидиметилсилоксана 0,2, воды до 5, сорбитантриолеата 3 , белого воска 3100 9) крема типа М/В, содержащего бривудина 5,2) препарата в форме губной помады, содержа- оксида цинка 10, диоксида титана 10, оксида щего бривудина 5, диоксида титана 20, глице- алюминия 0,6, диоксида кремния 0,032, глицерилмоностеарата 10 , эфира глицерина и С 10-С 18- рина 0,1, желтого железооксидного пигмента жирных кислот 20, пропиленгликоля 15, триг- 2,6, красного железооксидного пигмента 1, черлицерида каприловой кислоты, триглицерида ка- ного железооксидного пигмента 0,4, пропиленгприновой кислоты 15, белого воска 4, диглице- ликоля 20, белого вазелина 10, тяжелого параринового эфира каприловой, каприновой, изостеа- финового масла ( ) 6 , полириновой, адипиновой кислот 11 оксиэтиленмоностеарата 3, цетостеарилового 3) липогеля, содержащего бривудина 5, легко- спирта 2, лимонной кислоты (20) 0,6 , полиго парафинового масла ( ) диметилсилоксана 0,5, воды до 100 34, изопропилмиристата 25, диоксида кремния 10) крема типа М/В, содержащего бривудина 2,6,25, сорбитанмоноолеата 3, диоксида титана диоксида титана 21,27, оксида алюминия 1,38,16,25 , оксида алюминия 5,125 , желтого желе- диоксида кремния 0,07, глицерина 0,28, желтого зооксидного пигмента 2,1, красного железооксид- железооксидного пигмента 1,4, красного железоокного пигмента 0,6, черного железооксидного пиг- сидного пигмента 0,4, черного железооксидного мента 0,3 , глицерина 2,375 пигмента 0,2, пропиленгликоля 20, белого вазе 4) эмульсии типа В/М, содержащей бривудина лина 9, тяжелого парафинового масла ( 0,5 , оксида цинка 10, диоксида титана 10, тя- ) 5, полиоксиэтиленмоностеарата 3,желого парафинового масла ( - цетостеарилового спирта 2, лимонной кислоты) 15, пропиленгликоля 8, белого вазелина (20) 0,8, полидиметилсилоксана 0,3, воды до 6, ланолина 5, сорбитанмоноолеата 3, белого 100. воска 1,5, стеарата цинка 1,0, стеарата магния 10. Фармацевтическая композиция по любому из 1,0, метил-4-гидроксибензоата 0,15, бензалко- пп. 1-9 для местного лечения инфекций вируса ветния хлорида 0,2, пропилгаллата 0,02, лимон- ряной оспы и вируса простого герпеса типа . ной кислоты (20) 0,6, воды до 100 11. Применение металлооксидного пигмента в 5) гидрогеля, содержащего бривудина 5, диок- качестве фотостабилизатора для препарата бривусида титана 21,25, оксида алюминия 1,25, диок- дина для местного применения. сида кремния 0,125, глицерина 2,375, желтого 12. Применение по п. 11 одного или более чем железооксидного пигмента 3,25, красного железо- одного пигмента, выбранного из группы, состоящей оксидного пигмента 1,25, черного железооксидного из диоксида титана, железооксидного пигмента и пигмента 0,5, пропиленгликоля 20, тяжелого па- оксида цинка. рафинового масла ( ) 5, изопропилмиристата 5, цетилового спирта 3, полиокВерстка Молдахметова Д.А. 8