Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием (варианты) и способ его получения

(51) 61 9/22 (2009.01) 61 31/495 (2009.01) 61 47/44 (2009.01) 61 3/10 (2009.01) 61 9/10 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ действующее вещество,воск монтановый гликолевый, полимер, вспомогательные вещества,микрокристаллическую целлюлозу,маннитол,гидрофильный полимер при следующем соотношении компонентов,масс триметазидин 17,5-25 воск монтановый гликолевый 20-31 полимер метакриловой кислоты 15-27 полимер гидрофильный 3-10 микрокристаллическая целлюлоза 12-14 маннитол 2,5-10 вспомогательные вещества до 100. Согласно способу получения лекарственного средства триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием триметазидин загружают в установку кипящего слоя для грануляции и покрытия таблеток вместе с целлюлозой микрокристаллической, маннитолом и воском монтановым, перемешивают компоненты со скоростью воздуха 1500-2000 м 3/ч и температурой 65-75 С,увлажняют спиртовым раствором ойдрагитаРО, высушивают при температуре воздуха 30-40 С, калибруют, опудривают магнием стеарата и таблетируют. Создано лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки пористой матрицы с пролонгированным действием с меньшей массой и в зависимости от дозы триметазидина с 90 освобождения действующего вещества от 8 до 16 часов для возможности использования препарата различной периодичности назначения при изготовлении его как на обычном оборудовании фармацевтического производства твердых лекарственных форм, так и на оборудовании во взрывозащищенном исполнении. Создан способ получения указанного лекарственного средства, который имеет меньшие затраты при изготовлении промышленной партии таблеток и позволяет использовать для этого современное оборудование - установку кипящего слоя.(73) Товарыство з обмэжэною видповидальнистю Фарма Старт(74) Ляджин Владимир Алексеевич Русакова Нина Васильевна Жукова Галина Алексеевна(54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ТРИМЕТАЗИДИНА В ФОРМЕ МАТРИКСНОЙ ТАБЛЕТКИ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ(57) Изобретение относится к медицине и химикофармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению препарата сердечно-сосудистого действия - триметазидина в форме таблеток с регулируемым освобождением лекарственного вещества в течение длительного времени,что,с учетом кинетики биотрансформации,обеспечивает стабильный уровень концентрации активного вещества. Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием включает действующее вещество, воск монтановый гликолевый, полимер метакриловой кислоты,вспомогательные вещества,микрокристаллическую целлюлозу и маннитол при следующем соотношении компонентов,масс триметазидин 17,5-25 воск монтановый гликолевый 20-31 полимер метакриловой кислоты 15-27 микрокристаллическая целлюлоза 12-14 маннитол 2,5-10 вспомогательные вещества до 100. Во втором варианте выполнения лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием включает 24594 Изобретение относится к медицине и химикофармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению препарата сердечно-сосудистого действия-триметазидина в форме таблеток с регулируемым освобождением лекарственного вещества в течение длительного времени,что,с учетом кинетики биотрансформации,обеспечивает стабильный уровень концентрации активного вещества. Триметазидина дигидрохлорид имеет формулу Это белый микрокристаллический порошок,хорошо растворимый в воде до 80 и именно поэтому быстро усваивается организмом и поддерживает энергетический обмен в клетках,повышает уровень аденозинтрифосфата, защищая клетки от гипоксии. Триметазидина дигидрохлорид применяется для профилактики стенокардии, для лечения ишемии, головокружения сосудистого происхождения. Патент 2 490 963 показывает, что суточная доза триметазидина 60 мг должна быть раздроблена на трехразовое применение в сутки. Однако при этом не достигается равномерное освобождение триметазидина в течение суток, особенно перед утренним применением, а в это время чаще всего случаются критические моменты сердечной деятельности. Поэтому актуальным является создание препарата с пролонгированным освобождением действующего вещества. Из патента ЕР 1 108 424 А 1 от 15.12.2000 г. известен метод получения матриксной таблетки для пролонгированного освобождения триметазидина после орального применения. Контролируемая пролонгация освобождения достигается применением производных целлюлозы. Этот патент защищен в Украине под 200275914. Согласно этому патенту полимер, который обеспечивает контролируемое освобождение триметазидина,применяется в дозе от 25 до 50 общей массы таблетки. В качестве полимера могут использоваться гидроксипропилметилцеллюлозы(ГПМЦ), которые имеют вязкость от 100 сП до 100 000 сП. Преимущество при этом предоставляется вязкости в 4000 сП. Процесс изготовления матричной, отличающийся тем, что- мокрую грануляцию выполняют путем смешивания триметазидина, поливинилпирролидона и разбавителя с последующим смачиванием полученной смеси- после этого добавляют смазывающий агент и 2- затем полученную смесь прессуют. В этом патенте не показано освобождение 60 мг триметазидина в течение 12 часов. Таким образом,недостатком этого изобретения является то, что невозможно единым составом вспомогательных веществ создать таблетки, которые бы обеспечивали одноразовое использование этого препарата. Существенным недостатком этого состава является также то, что в нем как наполнитель используется нерастворимый наполнитель кальция дигидрофосфат вместо маннитола,который применен в известной быстрорастворимой форме триметазидина. Маннитол в данном составе не является инертным веществом, а благодаря образованию при растворении высокого осмотического давления способствует действию лекарственного вещества. Кроме того, использованные гелеобразующие полимеры создают гелевую матрицу, в которой пролонгация освобождения зависит от вязкости образуемого геля и его прочности. При практическом использовании такой таблетки эти показатели будут зависеть от времени применения,пищи, от ее состава. Более независимыми от пищи и моторики кишечного тракта являются твердые матрицы, которые выдерживают механические нагрузки, не деформируясь, а действующее вещество и некоторые растворимые компоненты постепенно растворяются и благодаря диффузии сквозь поры таблетки освобождаются из лекарственной формы или путем постепенной эрозии поверхностью таблетки. В таких матричных таблетках быстрота освобождения зависит от характера пор матрицы и условий ее формирования. Одним из условий достижения необходимого освобождения является уменьшение растворимости действующего вещества. Патентом ЕР 1 195 160,и другие фирмы. предложено использование гидроколлоидного материала,например, производных целлюлозы, альгинатов,карбомеров, гуаровой или ксантановых смол,гидрофобного полимера, например, жирных кислот,спиртов,эфиров,некоторых восков,или комбинации гидрофобного полимера с гидрофильным материалом,грануляция триметазидина дигирохлорида со смесью, например,стеариновой кислоты с глицерил пальмитатами,шеллаком,поливинилхлоридами,порошками полиэтилена, лаками и другими для создания пролонгированного высвобождения триметазидина. Используя методы влажной грануляции или грануляции плавлением с последующей экструзией и просеиванием, можно получить таблетки, которые содержат 60 мг триметазидина. Такой метод дает возможность получить высвобождение триметазидина. Программа высвобождения скорректирована за 1 час при рН 1.2 30-34, а затем в фосфатном буфере рН 6.8 за 2 часа 42-48, за 3 часа 52-58, за 4 часа 62-68 , за 5 часов 72-78 , 24594 за 6 часов 78-82, за 7 часов 82-86, за 8 часов 8588, за 9 часов 87-92, за 10 часов 91-94, за 11 часов 93-96, за 12 часов 95-99. В этом патенте предлагаются несколько способов получения таблеток) грануляция триметазидина дигидрохлорида с наполнителем,гидроколлоидными материалами и другими вспомогательными веществами методами расплавления или экструзии, сушка, калибровка,смешивание с другими вспомогательными веществами,которые подаются в межгрануляционную фазу, таблетирование и покрытие полимерной оболочкой) грануляция триметазидина дигидрохлорида с наполнителем, гидрофобными материалами и другими вспомогательными веществами методами расплавления или экструзии,сушка, калибровка, смешивание с другими вспомогательными веществами, которые подаются в межгрануляционную фазу, таблетирование и покрытие полимерной оболочкой) грануляция триметазидина дигидрохлорида с наполнителем,частью гидрофобного материала и другими вспомогательными веществами методами влажной грануляции или расплавлением, грануляция второй части гидрофобного материала возможно, теми же методами,экструзия,сушка,калибровка,смешивание с другими вспомогательными веществами,которые подаются в межгрануляционную фазу, таблетирование и покрытие полимерной оболочкой. Согласно этому патенту,для влажной грануляции требуется использовать органические растворители, для которых необходимо специальное технологическое оборудование,которым не оборудованы отечественные фармацевтические предприятия и которого очень мало имеется на зарубежных предприятиях. Это также относится к методу грануляции плавлением и экструзией. Из материалов этого патента не известна возможность его применения для изготовления лекарственной формы с различными программами освобождения для употребления два или один раз в сутки. Ближайшим прототипом заявляемого лекарственного средства является матриксная таблетка с регулируемым освобождением триметазидина,которая включает полимер метакриловой кислоты,воск монтановый гликолевый и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.триметазидин 15-30 полимер метакриловой кислоты 20-31 воск монтановый гликолевый 20-31 вспомогательные вещества до 10012297 , 61 31/495, 2005. Способ получения указанных матриксных таблеток, являющийся ближайшим к заявляемому способу,осуществляют методом мокрой грануляции. Для этого полимер метакриловой кислоты, например, эудрагитРО, растворяют в органическом растворителе и увлажняют этим раствором смесь триметазидина, наполнителя(микрокристаллической целлюлозы). Влажную смесь гранулируют, сушат, опудривают магния стеаратом, прессуют и покрывают таблетки растворомв воде. Для получения указанных таблеток необходимо иметь оборудование, которое используется для работы с органическими растворителями (спиртом этиловым или изопропиловым). Такое оборудование существует, но в промышленности используется очень редко из-за его большой стоимости,обеспечения специальных условий производства,минимизации экологического воздействия. В основу изобретения поставлена задача создания лекарственного средства триметазидина в форме пористой матриксной таблетки с пролонгированным действием путем подбора состава компонентов и их количества для обеспечения ее меньшей массы и в зависимости от дозы триметазидина 90 освобождения действующего вещества от 8 до 16 часов для возможности использования препарата различной периодичности назначения при изготовлении его как на обычном оборудовании фармацевтического производства твердых лекарственных форм, так и на оборудовании во взрывозащищенном исполнении. Вторая задача, которая поставлена в основу изобретения, состоит в создании путем подбора режимов и компонентов способа получения указанного лекарственного средства, который бы имел меньшие затраты при изготовлении промышленной партии таблеток и позволил бы использовать для этого современное оборудование установку кипящего слоя. Поставленная задача решается тем, что в лекарственном средстве триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием,которое включает действующее вещество, воск монтановый гликолевый, полимер метакриловой кислоты, вспомогательные вещества,согласно изобретению, для обеспечения пористой структуры матриксной таблетки оно дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу и маннитол при следующем соотношении компонентов, мас триметазидин 17,5-25 воск монтановый гликолевый 20-31 полимер метакриловой кислоты 15-27 микрокристаллическая целлюлоза 12-14 маннитол 2,5-10 вспомогательные вещества до 100. В качестве полимера метакриловой кислоты может быть использован эудрагитРО. Как вспомогательные вещества в состав входят скользящие вещества. В качестве скользящих веществ могут использоваться магния стеарат или кальция стеарат. Количество скользящих веществ составляет 0,8-1 от общей массы таблетки-ядра. Поставленная задача также решается тем, что в 3 24594 лекарственном средстве триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием,которое включает действующее вещество, воск монтановый гликолевый, полимер,вспомогательные вещества, согласно изобретению,для обеспечения пористой структуры матриксной таблетки оно дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу,маннитол,гидрофильный полимер при следующем соотношении компонентов, масс. триметазидин 17,5-25 воск монтановый гликолевый 20-31 полимер метакриловой кислоты 15-27 полимер гидрофильный 3-10 микрокристаллическая целлюлоза 12-14 маннитол 2,5-10 вспомогательные вещества до 100. В качестве полимера метакриловой кислоты могут использоваться эудрагит 30 или 30, либо их смесь. В качестве полимера гидрофильного могут использоваться производные целлюлозы. Как производные целлюлозы могут использоваться гидроксипропилметилцеллюлоза 4 М или в смеси с гидроксипропилметилцеллюлозойК 100. В качестве вспомогательных веществ в его состав входят скользящие вещества. Как скользящие вещества могут использоваться магния стеарат или кальция стеарат. Количество скользящих веществ составляет 0,81 от общей массы таблетки-ядра. Вторая поставленная задача решается тем, что в способе получения лекарственного средства триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием, который включает загрузку компонентов,их перемешивание,увлажнение,высушивание,калибровку,опудривание и таблетирование,согласно изобретению,триметазидин загружают в установку кипящего слоя для грануляции и покрытия таблеток вместе с целлюлозой микрокристаллической, маннитолом и воском монтановым, перемешивают компоненты со скоростью воздуха 1500-2000 м 3/ч и температурой 65-75 С,увлажняют спиртовым раствором эудрагитаРО, высушивают при температуре воздуха 30-40 С, а опудривание осуществляют магния стеаратом В установку кипящего слоя можно дополнительно загружать гидроксипропилметилцеллюлозу 4 М. В установку кипящего слоя можно дополнительно загружать смесь гидроксипропилметилцеллюлозы 4 М с гидроксипропилметилцеллюлозой 100. Полученные таблетки-ядра покрывают пленкой. Количество пленкисоставляет 3-5 от массы таблетки-ядра. 4 Технический результат, который получают благодаря предложенному решению, заключается в том,что при уменьшенном количестве полиметакрилата и соответственно меньшем количеству органического растворителя кинетика выделения триметазидина при двухразовом потреблении и дозе 35 мг имеет такие характеристики через час после приема 25-45,через 3 часа - 43-63, через 8 часов - не менее чем 80, при одноразовом приеме и дозе 70 мг через час - 8-26, через 3 часа - 16-36, через 6 часов 34-59, через 16 часов - не менее чем 84. Такая кинетика растворения отвечает для таблетки с 70 мг триметазидина теоретически рассчитанным фармакокинетическим показателям концентрация в плазме 84 нг/мл, время полураспада - 6 часов, Тмакс.1,80,7 часа. Технический результат, который получают благодаря предложенному решению, заключается еще в том,что становится возможным использование маннитола в качестве наполнителя. Был получен эффект,обусловливающий повышение состава микрокристаллической целлюлозы в матрицах с закрытыми порами,которые создаются благодаря применению гидрофобных пластических полимеров типа восков. Известный специалистам для микрокристаллической целлюлозы эффект разрыхления в таких системах не срабатывает, при малом содержании этого вещества он не существует, при значительном количестве матрица увеличивается в размерах, не теряя физикомеханических характеристик прочности,геометрической структуры. Исследована структура микрокристаллической целлюлозы в таблетках,которая показана на дифрактограмме, полученной на дифрактометре ДРОН 3 в фильтрованном хромовом излучении(Фиг.1). Как видно,микрокристаллическая целлюлоза имеет два пика,два значения межплоскостного расстояния 3,89 и 5,21 . Размытый характер пиков показывает, что в микрокристаллической целлюлозе существует кристаллическая структура в виде очень малых кристаллов. Увлажнение микрокристаллической целлюлозы приводит структуру в вид, показанный на Фиг. 2. При увлажнении микрокристаллической целлюлозы размеры пиков уменьшаются, то есть уменьшается количество частиц с кристаллической структурой. Таким образом,частицы микрокристаллической целлюлозы, которые при увлажнении теряют кристаллическую структуру,исполняют функцию пор внутри таблетки,задерживающих растворенный триметазидин. Этот факт подтверждается структурой смеси триметазидина с микрокристаллической целлюлозой, приведенной на Фиг. 3. Количество триметазидина отвечает его количеству в лекарственном препарате. Из Фиг. 3 видно, что триметазидин соединяется с аморфными частями микрокристаллической целлюлозы во время 24594 увлажнения и после высушивания, то есть во время операций изготовления таблеточной массы. Этот факт не является предполагаемым для специалистов и получен экспериментально. Полученные результаты дают основание утверждать, что предложенный состав таблетки с техническими решениями по ее получению создает новый тип твердой матрицы, которая занимает промежуточное место между твердой матрицей,освобождающей действующее вещество путем эрозии из поверхности таблетки, и гелевой матрицей,освобождающей вещество путем диффузии сквозь вязкий слой набухшего полимера. Созданная матрица благодаря системе закрытых пор и равномерному распределению лиофильных частиц гидроксипропилметилцеллюлозы образует твердую пористую матрицу, поры которой образовали частицы гидроксипропилметилцеллюлозы,поглощающие раствор вещества, а затем его постепенно выделяющие. Изобретение поясняется примерами. Состав таблетки-ядра определен в мас. от массы таблетки-ядра Таблица Состав таблетки Триметазидин дигидрохлорид Маннитол ЭудрагитРО Воск монтановый гликолевый Микрокристаллическая целлюлоза Магния стеарат Спирт этиловый или изопропиловый достаточном количестве Масса таблетки-ядра ПокрытиеВода очищенная Вода очищенная и спирт этиловый или изопропиловый используются и испаряются в технологическом процессе, поэтому не входят в Таблица Состав таблетки Триметазидин дигидрохлорид Маннитол ЭудрагитРО Воск монтановый гликолевый Микрокристаллическая целлюлоза Магния стеарат Спирт этиловый или изопропиловый в достаточном количестве Масса таблетки-ядра ПокрытиеВода очищенная и спирт этиловый или изопропиловый используются и испаряются в технологическом процессе, поэтому не входят в состав конечного продукта и общую массу таблетки В способе может использоваться состав, в котором имеется нерастворимый полимер, не диспергируемый в воде, медленно, независимо от РН, пропускающий воду. В этом случае приготовляется 20-25 раствор полимера в этиловом или изопропиловом спирте. Триметазидин загружают в установку кипящего слоя для грануляции и покрытия таблеток фирмывместе с целлюлозой микрокристаллической,Состав таблетки Триметазидин дигидрохлорид маннитолом и воском монтановым. Перемешивание ингредиентов осуществляют со скоростью воздуха 1500-2000 м 3/ч и температурой 65-75 С. Грануляцию осуществляют раствором полимера со скоростью 0,4-0,6 кг/ч. Увлажненную массу высушивают при температуре воздуха 3040 С. Высушенный гранулят с влажностью 1,2-1,6 передают на стадию калибровки с размером отверстия сетки 0,8-1,2 мм. Калибрированный гранулят опудривают магния стеаратом. Массу для таблетирования прессуют на таблеточном прессе со средней массой таблетки 150 и 300 мг. Таблеткиядра покрывают пленкойв установке барабанного типа. Таблица Пример 6 23,33 24594 Маннитол Эудрагит Е 30 Эудрагит 30 Воск монтановый гликолевый Микрокристаллическая целлюлоза Гидроксипропилметилцеллюлоза 4 М Гидроксипропилметилцеллюлоза 100 Магния стеарат Масса таблетки-ядра ПокрытиеВода очищенная используется и испаряется в технологическом процессе, поэтому не входит в состав конечного продукта и общую массу таблетки. Для таблеток, содержащих зависимые от РН и вододиспергируемые полимеры, 30 дисперсию эудрагита 30 разводят водой очищенной до 12,5. Триметазидин загружают в высокоскоростной смеситель-гранулятор фирмывместе с целлюлозой микрокристаллической,маннитолом и воском монтановым. Перемешивание ингредиентов осуществляют со скоростью импеллера 100-200 об./мин. и температурой стенок котла 34-40 С, вакуумом 900 . Увлажнение осуществляется дисперсией эудрагита 30 при скорости импеллера 100-200 об./мин. и вакуумом 900 по частям 6-8 раз, между циклами увлажнения дается время для подсушки массы, 9,3 17,0 25,5 14,0 10,0 увлажненная масса высушивается при температуре стенок смесителя 35-40 С. Высушенный гранулят с влажностью 1,2-1,6 передается на стадию калибровки с размером отверстия сетки 0,8-1,2 мм. Гранулят смешивают с гидроксипроприлметилцеллюлозой 10-20 мин. Полученную массу опудривают магния стеаратом. Массу для таблетирования прессуют на таблеточном прессе со средней массой таблетки 150 и 300 мг. Полученные таблетки-ядра покрывают пленкойв установке барабанного типа. Полученное лекарственное средство используют в дозе 35 или 80 мг. Далее приведена сравнительная таблица физикомеханических свойств таблеток прототипа и заявленного препарата. Таблица Как видно из таблицы, физико-механические свойства почти не отличаются. Но по изобретению получен препарат на 30 меньшего веса, то есть на 30 уменьшены все виды затрат по изготовлению промышленной партии таблеток. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием,которое включает действующее вещество, воск монтановый гликолевый, полимер метакриловой кислоты, вспомогательные вещества,отличающееся тем, что для обеспечения пористой структуры матриксной таблетки оно дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу и маннитол при следующем соотношении компонентов,масс триметазидин 17,5-25 воск монтановый гликолевый 20-31 полимер метакриловой кислоты 15-27 микрокристаллическая целлюлоза 12-14 маннитол 2,5-10 6 вспомогательные вещества до 100. 2. Лекарственное средство по п.1,отличающееся тем, что в качестве полимера метакриловой кислоты используют ойдрагитРО. 3. Лекарственное средство по п.1,отличающееся тем,что в качестве вспомогательных веществ в его состав входят скользящие вещества. 4. Лекарственное средство по п.3,отличающееся тем, что как скользящие вещества используют магния стеарат или кальция стеарат. 5. Лекарственное средство по п.3,отличающееся тем, что количество скользящих веществ составляет 0,8-1 от общей массы таблетки-ядра. 6. Лекарственное средство триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием,которое включает действующее вещество, воск монтановый гликолевый, полимер,вспомогательные вещества, отличающееся тем, что для обеспечения пористой структуры матриксной таблетки оно дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу,маннитол, 24594 гидрофильный полимер при следующем соотношении компонентов,масс триметазидин 17,5-25 воск монтановый гликолевый 20-31 полимер метакриловой кислоты 15-27 полимер гидрофильный 3-10 микрокристаллическая целлюлоза 12-14 маннитол 2,5-10 вспомогательные вещества до 100. 7. Лекарственное средство по п.6,отличающееся тем, что в качестве полимера метакриловой кислоты используют ойдрагит 30 или 30, либо их смесь. 8. Лекарственное средство по п.6,отличающееся тем, что в качестве полимера гидрофильного используют производные целлюлозы. 9. Лекарственное средство по п.8,отличающееся тем, что как производные целлюлозы используют гидроксипропилметилцеллюлозу 4 М или в смеси с гидроксипропилметилцеллюлозойК 100. 10. Лекарственное средство по п.6,отличающееся тем,что в качестве вспомогательных веществ в его состав входят скользящие вещества. 11. Лекарственное средство по п. 10,отличающееся тем, что как скользящие вещества используют магния стеарат или кальция стеарат. 12. Лекарственное средство по п.10,отличающееся тем, что количество скользящих веществ составляет 0,8-1 от общей массы таблетки-ядра. 13. Способ получения лекарственного средства триметазидина в форме матриксной таблетки с пролонгированным действием, который включает загрузку компонентов,их перемешивание,увлажнение, сушку, калибровку, опудривание и таблетирование,отличающийся тем,что триметазидин загружают в установку кипящего слоя для грануляции и покрытия таблеток вместе с целлюлозой микрокристаллической, маннитолом и воском монтановым, перемешивают компоненты со скоростью воздуха 1500-2000 м 3/ч и температурой 65-75 С,увлажняют спиртовым раствором ойдрагитаРО, высушивают при температуре воздуха 30-40 С, а опудривание осуществляют магнием стеарата. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что в установку кипящего слоя дополнительно загружают гидроксипропилметилцеллюлозу 4 М. 15. Способ по п.13, отличающийся тем, что в установку кипящего слоя дополнительно загружают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы 4 М сгидроксипропилметилцеллюлозойК 100. 16. Способ по любому из пп.13-15,отличающийся тем, что полученные таблетки-ядра покрывают пленкой. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что количество пленкисоставляет 3-5 от массы таблетки-ядра.