Способ повышения эффективности лучевой терапии рака шейки матки

(51) 61 35/00 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ дистанционной лучевой терапии в статическом режиме с двух встречных открытых полей (переднее и заднее), размером 1815 см в разовой очаговой дозе (РОД) 4 Гр через день до суммарной очаговой дозы (СОД) на т.А,т. В -20 Гр. Далее подключались сеансы внутриполостной гамма - терапии по 5 Гр 2 раза в неделю или по 7 Гр 1 раз в неделю до СОД(т.А) 45-50 Гр. Между сеансами ВПГТ продолжалось дистанционное облучение по 2 Гр до СОД (т.В) 40-50 Гр, но с защитным свинцовым экранированием зоны т.А, мочевого пузыря и прямой кишки. В процессе радиотерапии больным проводилась еженедельная внутривенная инфузия (с премедикацией и на фоне гипергидратации) цисплатина из расчта 40 мг/м 2 (1,8,15,22,29 день облучения). Предлагаемая химиолучевая терапия(с цисплатином в метрономном режиме) дает возможность оптимизировать лечение особенно местнораспространнных или радиорезистентных форм РШМ, позволит удлинить сроки ремиссии,увеличит показатели выживаемости и улучшает качество жизни онкогинекологических больных.(72) Тельгузиева Жаннат Ахметбековна Филиппенко Владимир Иванович Жолдыбай Жамиля Жолдыбаевна Сарсенбаева Карлыгаш Ермековна Есентаева Сурия Ертургановна Аюпов Фархад Турсунович(73) Республиканское государственное казенное предприятие Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии Министерства здравоохранения Республики Казахстан(54) СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ(57) Изобретение относится к медицина, в частности к онкологии для лечения местнораспространнных и инвазивных форм рака шейки матки. Способ включает в себя проведение радикального курса сочетанной лучевой терапии рака шейки матки (РШМ) на фоне внутривенного введения цисплатина (40 мг/м 2) на 1,8,15,22 и 29 день облучения. СЛТ всегда начинали с сеансов 23404 Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии и лучевой терапии и может быть использовано для лечения больных раком шейки матки. Известен способ лечения больных раком шейки матки,включающий лучевую терапию с включением комбинации химиопрепаратов цисплатин в дозе 75 мг/м 2 в 1-й день и 5-фторурацил 4 г/м 2 непрерывной инфузии в течение 5 суток,такой же цикл повторялся и на 22-й день с одновременным проведением брахиотерапии(Ермакова Н.А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки. Практическая онкогинекология избранные лекции. СанктПетербург, 2008.-с.182-184). Недостатком способа являются токсические осложнения умеренной степени (тошнота, слабость, диарея, лейкопения ниже 3,0 г/л). Известен способ лучевой терапии рака шейки матки. Разовая очаговая доза 7 Гр при суммарной очаговой дозе 60-70 Гр. Использование повышенных доз облучения способствует уменьшению частоты местного прогрессирования(Л.С.Мкртчан. Сочетанная лучевая и комплексная терапия местно-распространнного рака шейки матки. - Обнинск, 2001). Недостатком данного способ лечения является усиливающиеся лучевые повреждения органов и тканей малого таза. Прототипом заявленного решения является способ модификации лучевой терапии РШМ 2 стадий. Данный способ состоял из нескольких этапов 1) предоперационная химиолучевая терапия(ХЛТ)дистанционное облучение малого таза до СОД 20-30 Гр с параллельным еженедельным внутривенным введением цисплатина 30 мг (СД 120 мг) 2) далее - операция в объме радикальной гистерэктомии, с последующей гистологией операционного материала 3) послеоперационная ЛТ в полном объме (при глубине инвазии более 1 см) или адъювантная(при наличии метастазов в регионарных 4) послеоперационная ЛТ в полном объме (при глубине инвазии более 1 см) или адъювантная(при наличии метастазов в регионарных лимфоузлах) цисплатином 20 мг/м 2 в монорежиме с 1-го по 5 день (всего 2 курса с интервалом 4 недели) 5) радикальный курс сочетанной лучевой терапии(при невозможности выполнения операции) с последующей адъювантной химиотерапией по аналогичной схеме. (Максимов С.Я. Гусейнов К.Д. Баранов С.Б. патент 2174020 РФ Способ лечения рака шейки матки 2- стадий, выданный 27.09.2001 г. МоскваНИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова). Недостатком прототипа является сложность выполнения всей методики, которая состоит из нескольких этапов хирургическое вмешательство),а при невозможности проведения операции, то требуется реализация полного объма радикального курса облучения на фоне системной химиотерапии с цисплатином. Задача - повышение противоопухолевого эффекта лучевой терапии РШМ путм применения цитостатика в метрономном режиме. Технический результат является оптимизация лечения особенно местнораспространнных или радиорезистентных форм РШМ,которая проявляется в удлинении сроков ремиссии,увеличении показателя выживаемости и улучшает качество жизни онкогинекологических больных. Технический результат достигается тем, что проводится радикальный курс сочетанной лучевой терапии рака шейки матки (РШМ) на фоне внутривенного введения цисплатина (40 мг/м ) на 1,8,15,22 и 29 день облучения в метрономном режиме. Результаты лечения оценивались в динамике (до лечения, при дозе СОД (т.А,т.В) 20 Гр, после завершения химиолучевой терапии) с использованием методов медицинской визуализации (комплекс методик УЗИ, МРТ),данные цитоморфоза и иммунного статуса пациенток. Сочетанная лучевая терапия всегда начиналось с сеансов дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) на гамма-терапевтических аппаратах Терагам, Сирус или линейном ускорителе Клинак-600 малого таза (первичный очаг, зоны регионарного метастазирования и опухолевых инфильтратов) в статическом режиме с двух встречных открытых полей (переднее и заднее),размером 18 х 15 см в разовой очаговой дозе (РОД) 4 Гр через день до СОД на т.А,т.В - 20 Гр. Далее подключались сеансы внутриполостнои гамматерапии (ВПГТ) на брахитерапевтическом аппарате Агат-ВТ по 5 Гр 2 раза в неделю или по 7 Гр 1 раз в неделю до СОД (т.А) 45-50 Гр. Между сеансами ВПГТ проводилось дистанционное облучение по Гр до СОД (т.В) 40-50 Гр, но с защитным свинцовым экранированием зоны т.А, мочевого пузыря и прямой кишки. В процессе радиотерапии больным проводилась еженедельная внутривенная инфузия (с премедикацией и на фоне гипергидратации) цисплатина из расчта 40 мг/м (1,8,15,22,29 день облучения). Новым в заявленном решении является применение метрономной(равномерной) химиотерапии, при этом пациенты ежедневно получают незначительную дозу химиопрепарата - в противоположность к стандартной химиотерапии. Целью метрономнойявляется не только атака опухоли, но и торможение роста эндотелиальных(сосудистых) клеток в опухоли. Кроме того,непрерывное лечение препятствует регенерации клеток сосудов опухоли во время терапевтической паузы. Такой подход в большинстве случаев не вызывает никаких побочных эффектов, или они незначительны. Сущность способа поясняется на следующих примерах. 23404 Пример 1. Больная К., 1960 г. (49 лет), история болезни 2917, срок лечения 22.06-10.08.09 Диагноз Рак шейки матки, .(2 В 0),смешанная форма. Гистология 18452/09 Плоскоклеточный неороговевающий рак. Местно(до лечения) шейка матки гипертрофирована, по задней губе экзофитная опухоль больших размеров (с переходом на стенки влагалища до с/3), наружный зев и цервикальный канал разрушены, обильные кровянисто-гнойные выделения. В малом тазу - надвлагалищная часть шейки матки утолщена,плотно-бугристая,умеренно-болезненная. Матка, придатки -б/особ. В параметриях с обеих сторон умеренная инфильтрация, не доходящая до стенок таза. УЗИ малого таза, ЦДК (до лечения) в шейке матки гипоэхогенное образование с неровными,нечеткими контурами, 4,75,15,6 см (-71,3 см 3). В параметриях инфильтраты справа-6,82,43,5 см(-16,6 см 3), слева-33 х 2,5 х 3,2 см (-13,7 см 3). Опухоль гиперваскуляризирована,приоритет артериального кровотока, -6.малого таза (до лечения) на серии МРТтомограмм определяется увеличение размеров шейки матки до 6,14,14,1 см (-102,5 см 3) с неровными, местами нечеткими контурами, имеется перифокальная инфильтрация параметральной клетчатки,процесс распространяется на цервикальный канал и до с/3 влагалища. В параметриях с обеих сторон имеются зоны гипоинтенсивного МР-сигнала, обусловленного инфильтрацией. Лимфоузлы малого таза не визуализируются. Лечение сочетанная лучевая терапия в СОД(т.А) - 73,6 Гр, СОД(т.В) -58,45 Гр на фоне в/в введения цисплатина (50 мг) - на 1,8,15,22,29 день облучения (СД-250 мг). Местно (после химиолучевой терапии /ХЛТ/) влагалищная часть шейки матки укорочена, в динамике уменьшилась до обычных размеров,визуально признаков опухоли нет. В малом тазу шейка матки не увеличена, плотно-эластичная,гладкая, подвижная, безболезненная. Матка,придатки и область параметриев - не изменены. УЗИ малого таза, ЦДК (после ХЛТ) в шейке матки признаков опухоли нет, полная резорбция опухоли и параметральных инфильтратов. МРТ малого таза (после ХЛТ) Дополнительных образований в проекции шейки матки нет, имеется зона повышенной интенсивности МР-сигнала,обусловленного постлучевыми изменениями,параметральная клетчатка не инфильтрирована,л/узлы малого таза не увеличены. Цитология (после ХЛТ) Клеток опухоли нет. Наблюдение ремиссия. Пример 2. Больная А., 1957 г. (52 г.), история болезни 3475, срок лечения 23.07-16.09.09 Диагноз Рак шейки матки, .(20),экзофитная форма. Гистология 21876-7/09 Плоскоклеточный неороговевающий рак.(до лечения) шейка матки гипертрофирована, в виде экзофитной опухоли больших размеров (вдо 5-6 см), с очагами некроза, при контакте кровит. В малом тазу надвлагалищная часть шейки матки утолщена,плотная, малоподвижная, болезненная. Матка увеличена до 5-6 недель, бугристая за счет миоматозных узлов на поверхности, в параметриях выраженной инфильтрации нет, спаечный процесс. УЗИ малого таза, ЦДК (до лечения) матка увеличена, в области дна интерстициальный узел вдо 6,1 см. В области шейки матки гипоэхогенное образование 3,93,8 х 4,3 см (-33,2 см 3). В параметриях инфильтраты справа-2,7 х 2,6 х 2,7 см(-10,3 см 3), слева-2,6 х 2,4 х 2,3 см (-9,3 см 3). Опухоль гиперваскуляризирована,приоритет смешанного кровотока, -16 д. МРТ малого таза (до лечения) на серии МРТтомограмм определяется увеличение размеров шейки матки до 4,74,74,0 см (-88,4 см 3) с неровными, местами нечеткими контурами, имеется перифокальная инфильтрация параметральной клетчатки и стенки ампулы прямой кишки, процесс распространяется на цервикальный канал и до с/3 влагалища. В параметриях с обеих сторон имеются зоны гипоинтенсивного МР-сигнала,обусловленного инфильтрацией. Лимфоузлы малого таза не визуализируются. Лечение сочетанная лучевая терапия в СОД(т.А)75 Гр, СОД (т.В) -54,7 Гр на фоне в/в введения цисплатина (50 мг) - на 1,8,15,22,29 день облучения (СД-250 мг). Местно (после ХЛТ) влагалищная часть шейки матки маленьких размеров, очистилась от опухоли(признаков опухоли нет). В малом тазу - шейка матки, матка, придатки и область параметриев - не изменены. УЗИ малого таза, ЦДК (после ХЛТ) Полная резорбция опухоли шейки матки и параметральных инфильтратов. МРТ малого таза (после ХЛТ) Дополнительных образований в проекции шейки матки нет, в области параметриев имеется зона повышенной интенсивности МР-сигнала,обусловленного постлучевыми изменениями, л/узлы малого таза не увеличены. Цитология (после ХЛТ) Лучевой патоморфоз 34 степени. Наблюдение ремиссия. Пример 3. Больная Д., 1981 г. (28 л.), история болезни 1909, срок лечения 27.04-24.06.09 Диагноз Рак шейки матки, .(30),экзофитная форма. Гистология 455-7/09 Плоскоклеточный неороговевающий рак. Местно(до лечения) шейка матки гипертрофирована, в виде экзофитной опухоли больших размеров (вдо 7 см), с очагами выраженного некроза, при контакте обильно кровит,ихорозные выделения. В малом тазу надвлагалищная часть шейки матки утолщена,размягчена, малоподвижная, резко-болезненная. 3 23404 Матка, придатки - б/особ, в параметриях пристеночная инфильтрация с обеих сторон. УЗИ малого таза, ЦДК (до лечения) в области шейки матки гипоэхогенное образование 4,94,15,4 см (-57,3 см 3). В параметриях инфильтраты справа- 2,5 х 2,3 х 2,7 см (-8,1 см 3),слева-3,4 х 2,7 х 2,6 см (-12,6 см 3). Опухоль гиповаскуляризирована, приоритет артериального кровотока, -12,7.малого таза (до лечения) на серии МРТтомограмм определяется увеличение размеров шейки матки до 5,76,75,1 см (-97,3 см 3) С неровными, местами нечеткими контурами, имеется перифокальная инфильтрация параметральной клетчатки и стенки ампулы прямой кишки, процесс распространяется на цервикальный канал и до с/3 влагалища. В параметриях с обеих сторон имеются зоны гипоинтенсивного МР-сигнала,обусловленного инфильтрацией. Лимфоузлы малого таза не визуализируются. Лечение сочетанная лучевая терапия в СОД(т.А) - 76,2 Гр, СОД (т.В) - 61,15 Гр на фоне в/в введения цисплатина (50 мг) - на 1,8,15,22,29 день облучения (СД-250 мг). Местно (после ХЛТ) шейка матки в динамике уменьшилась до нормальных размеров, по задней губе эрозированный участок вдо 0,8 см, на слизистой шейки и в/3 влагалища признаки пленочного радиоэпителиита. В м/тазу - шейка матки, матка, придатки - не изменены, в параметриях свободно, инфильтратов нет. УЗИ малого таза (после ХЛТ) В структуре шейки матки определяется остаточное образование без четких контуров, размером 0,90,90,8 см (-0,3 см), в параметриях инфильтратов нет. МРТ малого таза (после ХЛТ) Дополнительных образований в проекции шейки матки нет, в области параметриев имеется зона повышенной интенсивности МР-сигнала,обусловленного постлучевыми изменениями, л/узлы малого таза не увеличены. Цитология (после ХЛТ) Лучевой патоморфоз 3 степени. Наблюдение ремиссия. Под наблюдением находилось 10 больных РШМ(группа 1). В процессе лечения было установлено уменьшение опухолевого объма в 1-й группес 61,4 см 3 до 34,1 см 3 (при 20 Гр) и до 2,9 см 3 (после ХЛЛ), а в контроле - с 68,7 см 3 до 44,5 см 3 (при 20 Гр) и до 5,9 см 3 (после СЛТ). Таблица 1 Динамика регрессии объма опухоли шейки матки и параметральных инфильтратов по данным УЗИ Группы больных 1-группа Контроль 1 -группа Контроль Средний объм шейки матки (см 3) до лечения 20 Гр после лечения 61,4 34,1 2,9 68,7 44,5 5,9 Средний объм параметральных инфильтратов (см 3) 7,2 (справа) 6,7 (слева) 3,6 (справа) 2,5 (слева) 1,2 (справа) 0,12 (слева) 6,4 (справа) 5,9 (слева) 4,8 (справа) 3,5 (слева) 2,3 (справа) 1,4 (слева) Таким образом, к концу лечения индекс эффективности составил в группе - 21,2 раза, а в контроле -11,6 раз. Далее представлены результаты лечения (таблица 2). Таблица 2 Регрессия опухолевого процесса по данным УЗИ Регрессия процесса 75 -100 50 -7550 прогрессирование 75-100 50 -7550 При дозе в 20 Гр в обеих группах наблюдалась регрессия опухоли менее 50(40,0 соответственно). После реализации всего плана лечения полный эффект (75-100 регрессия опухоли) был достигнут в 1-группе у 80,0 4 больных, тогда как в контроле этот показатель составил 60,0. Приведнные данные ещ раз свидетельствуют о достижении более выраженного эффекта при совмещении химиолучевой терапии. 23404 Применение методик допплеровского картирования (ЦДК, ЭДК) помогло оценить характер кровотока в шейке матки (таблица 3). УЗКТ позволяет рассматривать плотностные и структурные характеристики внутренних органов и тканей. Так, любая злокачественная опухоль не имеет чтких границ и как бы прорастает в здоровые окружающие ткани. Изменение внутренних,пространственных перестроек в ткани опухоли в(при сравнении с е первоначальным состоянием),показывает активность роста деструкции в ткани опухоли, что в количественном плане выражается показателем. Так,в пределах 4-6 приближает этот показатель к показателю нормальной ткани, а превышение этого уровня 6, свидетельствуют о наличии глубоких внутренних, пространственных нарушений в опухолевой ткани. Таблица 3 Характер патологической васкуляризации шейки матки Кровоток ДО ХЛЛ Артериальный Венозный Смешанный Нет Высокая Средняя Низкая Нет после ДО СЛТ ХЛЛ Тип васкуляризации 4 (40) 1 (10) 5 (50) 2 (20) 1 (10) 3 (30) 4 (40) 1 (10) 2 (20) 7 (70) Степень васкуляризации 7 (70) 4 (40) 3 (30) 3 (30) 2 (20) 3 (30) 8 (80) До лечения в обеих группах больных в ткани шейки матки был установлен приоритет кровотока артериального типа (соответственно - 40,0 и 50,0), опухоль была гиперваскуляризированной(соответственно - 60,0 и 40,0), а показательпревышал 6 (70,0 и 50,0, соответственно). После завершения основного лечения в 1-группе патологическая васкуляризация отсутствовала у 80,0 больных (в контроле - 30,0), тип кровотока не определялся у 70,0 (в контроле - 30,0), в 50,0 случаях (в контроле - 40,0) уровень Контроль (-10) 20 Гр после СЛТ 5 (50) 2 (20) 3 (30) был приближен к показателю нормальной ткани (46) и отсутствовал в 20,0. Указанные изменения характеризуют степень выраженности деструктивных процессов в опухолевой ткани и являются признаками резорбции злокачественной опухоли. В соответствии с задачами настоящего исследования для комплексной оценки эффективности проводимой противоопухолевой терапии были также использованы данные МРТ малого таза (таблица 4.) Таблица 4 Динамика регрессии объма опухолевого процесса по данным МРТ Группы больных 1 -группа (-10) Контроль (-10) Средний объм опухолевого процесса (см ) до лечения после 20 Гр после лечения 110,7 46,7 3,9 121,4 68,2 6,7 В динамике было отмечено уменьшение общего объма опухолевого процесса в 1-группе - с 110,7 см 3 до 3,9 см 3, в контроле - с 121,4 см 3 до 6,7 см 3. Расчт индекса эффективности составил в 1-группе - 28,4, а в контроле - 18,1. Итак, более выраженная положительная МРТ - динамика в 1-группе больных наблюдалась чаще, чем в контроле. Таким образом, в процессе химиолучевой терапии РШМ (с цисплатином) установлено более выраженное уменьшение первичного объма опухоли шейки матки (с 61,4 до 2,9 см 3, индекс эффективности - 21,2) по сравнению с контролем (с 68,7 до 5,9 см 3, индекс эффективности-11,6). Уменьшился и объм параметральных инфильтратов, при этом индекс эффективности, (с учтом стороны поражения и в сравнении с контролем) составил соответственно справа - 6,0 и 2,8 слева - 55,8 и 4,2. Полный эффект (75-100 5 23404 регрессия) был достигнут в 80,0 случаях (в контроле - 60,0). До лечения (в обеих группах) в опухоли кровоснабжение было преимущественно артериального типа с гиперваскуляризацией,(в среднем)6. После лечения в основной группе патологическая васкуляризация в 80,0 отсутствовала (контроль - 30,0),в основном был приближен к показателю нормальной ткани (46) и отсутствовал в 20,0 (выраженная деструкция опухоли вплоть до полной резорбции). По данным МРТ уменьшение первичного объма опухоли было выражено в основной группе (с 110,7 до 3,9 см 3), чем в контроле (с 121,4 до 6,7 см 3),индекс эффективности - 28,4 и 18,1. Сопоставление результатов УЗИ и МРТ показало, что по мере регрессии опухоли и параметральных инфильтратов положительная динамика по данным МРТ. После завершения лечения в основной группе был выявлен в клетках преимущественно патоморфози(по 40,0) степени, а в контроле -(50,0 поверхностные мазки) и - степени (по 30,0 пункционная биопсия), р 0,05. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ повышения эффективности лучевого лечения рака шейки матки,включающий проведение лучевой терапии, отличающийся тем,что лучевую терапию проводят па фоне внутривенного введения цисплатина в метрономном режиме по 40 мг/м 2 на 1,8,15,22,29 дни облучения.