Способ получения 7-гидрокси-таксанов

(51)6 07 305/14 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН, трифторуксусной кислотой. Соединения формулыпригодны для получения таксаидов, обладающих высокими противораковыми и антилейкемическими свойствами. 9198 Настоящее изобретение относится к способу получения 7-гидрокси-таксанов общей формулы 1 из продукта общей формулы 1 В общих формулахи 1 обозначает атом водорода или алкоксильный радикал с 1-4 атомами углерода, алкоксиацетоксирадикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, или алканоилокси-радикал, содержащий 1-4 атома углерода иобозначает атом водорода или радикал общей формулы 4 2 в которой 2 обозначает бензоильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода и трифторметила или обозначает радикал 2 -О-СО-,в котором 2 обозначает алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, алкинильный радикал с 3-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильный радикал с 4-6 атомами углерода, бициклоалкильный радикал с 7-10 атомами углерода,причем эти радикалы в случае необходимости замещены одним или несколькими заместителями,выбираемыми среди атомов галогенов и гидроксильного радикала, алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода, диалкиламино-радикалов, каждая алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода, пиперидино-, морфолино-радикалов, 12 пиперазинильного радикала (в случае необходимости замещенного в положении 4 алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилалкильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода), циклоалкильных радикалов с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильных радикалов с 4-6 атомами углерода, фенильного радикала (в случае необходимости замещенного одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода), циано-, карбокси- или алкоксикарбонильных радикалов, алкильная часть которых содержит 1-4 атома углерода фенильный или - или -нафтильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода, или ароматический гетероциклический пятичленный радикал, выбираемый предпочтительно среди фурильного и тиенильного радикалов или гетероциклический азотсодержащий насыщенный радикал, содержащий 4-6 атомов углерода,в случае необходимости замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода и 3 обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, фенильный или - или -нафтильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных, алкоксильных,алкилтио-, арилокси-, арилтио-, гидроксильных,гидроксиалкильных,меркапто-,формильного,ацильного, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-,карбоксильных, алкоксикарбонильных, карбамоильных, алкилкарбамоильных, диалкилкарбамоильных,циано-, нитро- и трифторметильного радикалов или ароматический пятичленный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, одинаковых или разных, выбираемых среди атомов азота,кислорода или серы, и в случае необходимости замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных, арильных, амино-,алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, ацильных, арилкарбонильных, циано-, карбоксильных, карбамоильных, алкилкарбамоильных,диалкилкарбамоильных или алкоксикарбонильных радикалов, причем в заместителях фенильного, или -нафтильного радикалов и ароматических ге 9198 тероциклов, алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1-4 атома углерода и алкенильные или алкинильные радикалы содержат 2-8 атомов углерода и арильные радикалы представляют собой фенильные или - или -нафтильные радикалы и или 4 обозначает атом водорода и 5 обозначает атом водорода или защитную группу для гидроксильной функции, или 4и 5 вместе образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл. В общей формуле , символы , одинаковые или разные, обозначают, каждый, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, в случае необходимости замещенный фенильным радикалом. Преимущественно настоящее изобретение относится к способу получения 7-гидрокси-таксанов общей формулы , в которой 1 обозначает атом водорода или алкоксильный радикал с 1-4 атомами углерода, ацилоксильный радикал с 1-4 атомами углерода или алкоксиацетоксирадикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углеродаобозначает атом водорода или радикал общей формулы , в которой 2 обозначает бензоильный радикал или радикал 2 -О-СО-, в котором 2 обозначает трет.-бутильный радикал и 3 обозначает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, фенильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми среди атомов галогенов(метокси-группа), диалкиламино (диметиламиногруппа,), ациламино-(ацетиламино-группа), алкоксикарбониламино-(трет.-бутоксикарбониламиногруппа) или трифторметильного радикалов или 2 фурильный или 3-фурильный радикал, 2- или 3 тиенильный радикал или 2-, 4- или 5-тиазольный радикал или 4 обозначает атом водорода и 5 обозначает атом водорода или метоксиметильный, 1-этоксиэтильный, бензилоксиметильный или тетрагидропиранильный радикал или 4 и 5 вместе образуют монозамещенный или гем-дизамещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл. Еще более конкретно, настоящее изобретение относится к получению 7-гидрокси-таксанов общей формулы , в которой 1 обозначает ацетилоксирадикалобозначает атом водорода или радикал общей формулы , в которой 2 обозначает бензоильный радикал или радикал 2 -О-СО-, в котором 2 обозначает трет.-бутильный радикал 3 обозначает изобутильный, изобутенильный, циклогексильный, фенильный, 2-фурильный, 3-фурильный, 2-тиенильный 3-тиенильный, 2-тиазолильный,или 5-тиазолильный радикал и 4 и 5 вместе образуют оксазолидиновый цикл, замешенный в положе нии 2 4-метокси-фенильным радикалом. В европейской заявке на патент ЕР-О 336 840 описывается получение таксола путем одновременного удаления защиты защищенного сложного эфира в боковой цепи и в таксановом цикле с помощью хлороводорода в спирте, таком, как этанол. Согласно изобретению, продукты общей формулыполучают путем обработки продукта общей формулытрифторуксусной кислотой в органическом растворителе, основного характера,таком, как пиридин, в случае необходимости замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода, в случае необходимости в комбинации с органическим инертным растворителем, таким, как ацетонитрил, при температуре 20-80 С. Особенно предпочтительно использовать продукт общей формулы , в которой символыобозначают, каждый, этильный радикал. В частности, работая в условиях способа согласно изобретению, замену триалкилсилилокси-радикала гидроксильным радикалом осуществляют, не затрагивая остальной части молекулы и, в частности, когдаобозначает радикал общей формулы, не затрагивая защитную группу, обозначенную 5, или цикла, образованного 4 и 5. Продукты общей формулыособенно пригодны для получения таксоидов, отвечающих общим формулами 1 в которых 1 иимеют вышеуказанное значение с образованием промежуточного продукта общей формулы 1 в которой 1 иимеют вышеуказанное значение. Продукты общей формулымогут быть получены путем воздействия галогенида щелочного металла (хлорид натрия, иодид натрия, фторид калия) или азида щелочного металла (азид натрия) или четвертичной аммониевой соли или фосфата щелочного металла на продукт общей формулыв органическом растворителе, выбираемом среди простых эфиров (тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет.-бутиловый эфир) и нитрилов(ацетонитрил, взятых по отдельности или в виде смеси, при температуре от 20 С до температуры 3 9198 кипения реакционной смеси. Продукты общей формулымогут быть получены путем обработки продукта общей формулы основанием, выбираемым среди органических растворителей основного характера, таких, как пиридин, пиридины, замещенные одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода, и хинолин, при температуре 30-80 С. Продукты общей формулымогут быть получены путем воздействия производного трифторметансульфокислоты, такого, как ангидрид, фторангидрид кислоты или -фенил-трифторметансульфонимид, работая в инертном органическом растворителе (возможно, замещенные алифатические углеводороды, ароматические углеводороды) в присутствии органического основания, такого, как третичный алифатический амин (триэтиламин) или пиридин, при температуре от -50 С до 20 С. Продукты общих формули , в которыхобозначает радикал общей формулы , в которой 2 и 3 имеют вышеуказанное значение, 4 и 5,каждый, обозначают атом водорода, обладают замечательными противораковыми и антилейкемическими свойствами. Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Пример 1 К раствору из 25 г 4,10-диацетокси-2 бензоилокси-5,20-эпокси-7-триэтилсилилокси-9 оксо-1-гидрокси-11-таксен-13-ил-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-оксазолидин-5-карбоксилата-(2,4,5) в 125 см 3 ацетонитрила в 111 см 3 пиридина, охлажденному до 5 С, в течение 45 минут добавляют 103,6 г трифторуксусной кислоты. Перемешивают в течение 15 часов при 50 С. Добавляют снова 28 см 3 пиридина и 25,9 г трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 10 часов при 50 С. Добавляют еще раз 28 см 3 пиридина и 25,9 г трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 15 часов при 50 С. Реакционную смесь охлаждают до 20 С, затем выливают в 4 л воды со льдом. Суспензию отфильтровывают. Осадок промывают 10 раз по 200 см 3 дистиллированной воды и высушивают на воздухе, затем промывают 140 см 3 диизопропилового эфира, отсасывают и, наконец, промывают 2 раза по 46 см 3 диизопропилового эфира. Таким образом, с выходом 97 , получают 21,7 г 4,10-диацетокси-2 бензоилокси-5,20-эпокси-1,7-дигидрокси-9-оксо 11-таксен-13-ил-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил)-4-фенил-кзлидин-5-кбкилт(2,4,5), характеристики которого следующие. Т. пл. - 178 С. Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 мгц дейтерохлороформ температура 323 К,в м.д.) 1,07 (с., 9 Н (3)3) 1,12 (с., 3 Н СН 3) 1,27 (с., 3 Н СН 3) 1,58 (с., 3 Н СН 3) 1,66 (с.,3 Н 3) 1,85 и 2,50 (2 мт., 1 Н каждый СН 2 в положении 6) 1,86 (с., 3 Н СОСН 3) 2,13 и 2,21 (2 дд.,16 и 9 Гц, 1 Н каждый 2 в положении 14) 2,24 4-ОСОС 6 Н 5 Н в положении мета) 7,2 (т., 8,5 Гц,1 Н -ОСОС 6 Н 5 Н в пара-положении) 9,03 (д., 8,5 Гц, 2 Н -ССОС 6 Н 5 Н в орто-положении). 4,10-Диацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-7-триэтилсилилокси-9-оксо-1-гидрокси-11-таксен-13-ил-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метоксифенил)-4-фенил-оксазолидин-5-карбоксилат (2,4,5) может быть получен следующим образом. К раствору 147 г 7-триэтилсилил-баккатина 111 и 100 г 3-трет.бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил)4-фенил-оксазолидин-5-карбоновой кислоты в 720 см 3 этилацетата, охлажденному до температуры около 5 С, последовательно добавляют 64,7 г 1,3 дициклогексил-карбодиимида и 5,6 г 4-диметиламино-пиридина. Таким образом полученную суспензию перемешивают в течение 4-х часов при 20 С, затем отфильтровывают. Фильтра промывают 2 раза 500 см 3 водного полунасыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 2 раза 500 см 3 дистиллированной воды и 2 раза 500 см 3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания и концентрирования досуха при пониженном давлении полученный продукт кристаллизуют из 750 см 3 метил-трет.бутилового эфира и получают 126,9 г 4-,10 диацетокси-2-бензилокси-5,20-эпокси-7-триэтилсилилокси-9-оксо-1-гидрокси-11-таксен-13 ил-3-трет.-бутоксикарбонил-2-(4-метокси-фенил)-4 фенил-оксазолидин-5-карбоксилат-(2,-4,5) характеристики которого следующие. Т. пл.174 . Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 МГц, дейтерохлороформ,в м.д.) 0,58(т., 8,5 Гц, 1 Н -ОСОС 6 Н 5 Н в пара-положении) 8,10 (д., 8,5 Гц, 2 Н -ОСОС 6 Н 5 Н в ортоположении). 7-Триэтилсилил-баккатинможет быть получен следующим образом. К раствору 293,9 г 10-дезацетил-баккатинав 2,7 л пиридина в течение 1 часа 20 минут добавляют 182 г триэтилсилилхлорида. Полученный раствор перемешивают в течение 40 часов при 5 С. Затем добавляют 360 г уксусного ангидрида, поддерживая температуру 5 С. Полученную суспензию перемешивают в течение 48 часов при 20 С, затем выливают в 40 л воды со льдом. Полученный осадок отделяют путем отфильтровывания, затем промывают 8 раз 2 л воды и, наконец, растворяют в 3 л этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания и концентрирования при пониженном давлении полученный продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира. Таким образом, с выходом 77 , получают 7-триэтилсилил-баккатин , характеристики которого следующие. Т. пл.254 С. Спектр протонного ядерного магнитного резонанса (400 МГц, дейтерохлороформ,в м.д.) 0,58(мт, 6 Н СН 2, этил) 0,82 (т., 7,5 Гц, 9 Н СН 3,этил) 1,02 (с., 3 Н СН 3) 1,18 (с., 3 Н 3) 1,68 (с.,3 Н СН 3) 1,75 (с.ш., 1 Н ОН в положении 1) 1,87 и 2,53 (2 мт, 1 Н каждый СН 2 в положении 6) 2,18 (с.,6 Н 3 и 3) 2,27 (мт., 2 Н СН 2 в положении 14) 2,28 (с., 3 Н СОСН 3) 2,47 (с.ш., 1 Н ОН в положении 13) 3,88 (д., 7 Гц, 1 Н Н в положении 3) 4,13 и 4,30 (2 д., 8,5 Гц, 1 Н каждый СН 2 в положении 20) 4,50 (дд., 11 и 7 Гц, 1 Н Н в положении 7) 4,18 (мт., 1 Н Н в положении 13) 4,95 (д.ш.,10 Гц, 1 Н Н в положении 5) 5,63 (д., 7 Гц, 1 Н Н в положении 2) 6,46 (с., 1 Н Н в положении 10) 7,46 (т., 8,5 Гц, 2 Н -ОСОС 6 Н 5 Н в метаположении) 7,60 (т., 8,5 Гц, 1 Н -ОСОС 6 Н 5 Н в пара-положении) 8,10 (д., 8,5 Гц, 2 Н -ОСОС 6 Н 5 Н в орто-положении). Пример 2 К раствору 350 мг 7-триэтилсилил-баккатинав 3 см 3 ацетонитрила и 2,4 см 3 пиридина добавляют 2,3 г трифторуксусной кислоты. Перемешивают в течение 48 часов при 50 С. После охлаждения реакционную смесь поглощают с помощью 50 см 3 метиленхлорида, промывают 2 раза по 5 см 3 дистиллированной водой, 10 см 3 1 н соляной кислоты и 2 раза по 5 см 3 дистиллированной водой и сушат над сульфатом магния. После отфильтровывания и концентрирования досуха при пониженном давлении получают 330 мг продукта, который очищают путем хроматографии на 30 г диоксида кремния, которые содержатся в колонке диаметром 2 см, элюируя смесью метиленхлорида с метанолом (991 по объему). Первые 300 см 3, которые элюируют, отбрасывают. 275 см 3 следующих элюатов, после концентрирования досуха, дают 235 мг баккатина в виде пенообразного продукта белого цвета. Выход 83 . 65 в которой 1 обозначает атом водорода или алкоксильный радикал с 1-4 атомами углерода, алкоксиацетоксирадикал, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, или алканоилокси-радикал с 1-4 атомами углерода, иобозначает атом водорода или радикал общей формулы 4 2 в которой 2 обозначает бензоильный радикал, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми среди атомов галогенов и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода и трифторметильного радикала или радикал 2, в котором 2 обозначает алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода 3 обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, фенильный, в случае необходимости, замещенный одним или несколькими С 1-С 4 алкоксильными радикалами 4 и 5 вместе образуют моно-замещенный или геми-замещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл, отличающийся тем, что продукт общей формулы 1 в которой 1 иимеют вышеуказанные значения и символы , одинаковые или разные, обозначают,5 9198 каждый, линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, в случае необходимости, замещенный фенильным радикалом, обрабатывают трифторуксусной кислотой в органическом растворителе основного характера. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что органический основной растворитель выбирают среди пиридина и пиридинов, замещенных одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода. 3. Способ по любому из п. п. 1 или 2, отличающийся тем, что работают при температуре 20-80 оС. 4. Способ по любому из п. п. 1-3, отличающийся тем, что получают продукт общей формулы , в которой 1 обозначает атом водорода или алкоксильный радикал с 1-4 атомами углерода, ацилокси-радикал с 1-4 атомами углерода или алкоксиацетокси-радикал,алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода обозначает атом водорода или радикал общей формулы , в которой 2 обозначает бензоильный радикал или радикал 2-О-СО-, в котором 2 обозначает трет.-бутильный радикал, и 3 обозначает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, фенильный радикал, в случае необходимости, замещенный одним или несколькими алкоксильными радикалами (метокси-группа), и 4 и 5 вместе образуют моно-замещенный или гем-дизамещенный в положении 2 оксазолидиновый цикл. 5. Способ по любому из п. п. 1-3, отличающийся тем, что получают продукт общей формулы , в которой 1 обозначает ацетилокси-радикалобозначает атом водорода или радикал общей формулы, в которой 2 обозначает бензоильный радикал или радикал 2-О-СО-, в котором 2 обозначает трет.-бутильный радикал 3 обозначает изобутильный, фенильный радикалы и 4 и 5 вместе образуют оксазолидиновый цикл, замещенный в положении 2 4-метокси-фенильным радикалом.