Средство для лечения слизистой рта в виде геля

(51) 61 9/06 (2006.01) 61 31/00 (2006.01) 61 35/747 (2006.01) 61 1/02 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ Стоматологический гель для лечения слизистой рта содержит в качестве активного вещества, вспомогательные вещества гелеобразующий карбоксиметилцеллюлозу,смягчитель глицерин, стабилизатор - спирт этиловый, воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.- 6,0-10,0 (105-109 КОЕ/г) Карбоксиметилцеллюлоза - 4,0-6,0 Глицерин - 5,0-8,0 Спирт этиловый 70 - 4,0-5,0 Вода очищенная - Остальное Предлагаемый препарат позволяет эффективно бороться с дисбактериозом,предотвратить размножение патогенной микрофлоры в ротовой полости, купировать воспалительные процессы, не имеет побочных эффектов, возникающих при применении антибактериальных средств синтетического происхождения.(72) Рамазанова Бахыт Аманулловна Сакипова Зуриядда Бектемировна Акышбаева Кульбаршин Сабировна Маматова Алия Серикжановна(73) Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова Министерства здравоохранения Республики Казахстан(54) СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ РТА В ВИДЕ ГЕЛЯ(57) Изобретение относится к фармации и касается разработки лекарственной формы в виде геля с содержанием производственных штаммов для применения в стоматологии при лечении дисбактериоза ротовой полости. Изобретение относится к фармации и касается разработки лекарственной формы в виде геля с содержанием производственных штаммов для применения в стоматологии при лечении дисбактериоза ротовой полости. Неблагоприятная экологическая обстановка,нерациональная антибиотикотерапия,рост хронических бактериальных инфекций,аллергизация организма взрослых и детей,снижение иммунного статуса создают условия для возникновения дисбактериоза в организме человека,что определяет повышенный интерес к пробиотикам, как перспективному направлению для нормализации нарушения микрофлоры. Многочисленные заболевания полости рта,также сопровождаются дисбактериозом, при котором уменьшается количество бифидо- и лактобактерий и увеличивается количество патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Это способствует развитию и поддержанию воспалительного процесса в тканях ротовой полости. Интерес стоматологов к пробиотикам базируется на их способности к адгезии и колонизации различных тканей полости рта, что подтверждено исследованиями, а также их препятствию для прикрепления патогенных микроорганизмов к слизистой оболочке кишечника. Учитывая этот факт можно предположить, что и в ротовой полости пробиотики могут прикрепиться к поверхности зубов, встраиваться в биопленку и конкуририровать с кариесогенными или периодонтопатогенными микроорганизмами. В стоматологической практике применение пробиотиков целесообразно в терапии и профилактике кариеса, заболеваний периодонта и галитоза. Поиск возможностей повышения противорецидивной эффективности лечения дисбактериоза ротовой полости как одного из звеньев патогенеза хронических стоматитов является актуальной проблемой стоматологии. При лечении заболеваний полости рта придерживаются трех основных этиологических направлений воздействия антибактериальное,противовоспалительное,регенерирующее,в результате которых устраняется очаг инфекции,прекращается воспалительный процесс в пораженном участке, улучшаются процессы трофики и регенерации. Для этого применяются фармацевтические композиции в виде паст,эликсиров, ополаскивателей, мазей, эмульсий и гелей. Известен лечебно-профилактический препарат для гигиены полости рта, характеризующийся тем,что представляет собой смесь сухого пантогематогена и сухого экстракта бадана при следующем весовом соотношении компонентов 1314.(Патент РФ 2406510, МПК А 61 35/14,А 61 36/185, 61 11/00, дата публикации патента 20.12.2010 г.) Недостатком данного препарата является то, что он не восстанавливает биоценоз полости рта. Известно средство для лечения заболеваний полости рта, содержащее грамицидин, экстракт солодки, алтея и ментол, а в качестве вспомогательных веществ - полиэтиленоксид, сахар молочный, сахар-рафинад и стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас. Грамицидин - 0,17-0,55 Сухой экстракт алтея - 3,85-61,5 Сухой экстракт солодки - 0,48-7,7 Ментол - 0,95-1,5 Вспомогательные вещества полиэтиленоксид - 0,5-12,0 Сахар молочный - 15,0-70,0 Сахар-рафинад - 17,0-60,0 Стеарат кальция - 0,5-1,0(Патент РФ 2160088, МПК А 61 9/06, дата публикации 10.12.2000 г.) Недостатком данного препарата является высокое содержание в нем сахара, что влечет за собой ряд ограничений в применении, например диабет, а также и побочных действий - усиление кариеса. Известен препарат для лечения стоматологических заболеваний и укрепления тканей зубов и пародонта, содержащий кальций фосфатный материал, в качестве которого служит гидроксилапатит, медь, серебро, палладий или цинк в количестве 1-10 мас(Предварительный патент на изобретение 17836, МПК 7 А 61 6/02, А 61 33/00, А 61 Р 1/02,дата публикации 16.10.2006 г. бюллетень 10) Недостатком данного препарата является то, что максимальную активность он оказывает в тканях зубов и пародонта, при этом практически не воздействует на слизистую полости рта. Известно средство для лечения слизистой рта,содержащее биологически активное веществонастойку женьшеня или извлечение из аралии, или женьшеня, или заманихи, или лимонника, или левзеи, или родиолы розовой, или элеутерококка и вспомогательные вещества пленкообразователь карбоксиметилцеллюлозу, или желатин, или альгинат натрия, или агар-агар, пластификатор глицерин и воду, при следующем соотношении компонентов, ма. Настойка женьшеня или извлечение из аралии,или женьшеня, или заманихи, или лимонника, или левзеи, или родиолы розовой, или элеутерококка -510 Натрийкарбоксиметилцеллюлоза, или желатин,или натрия альгинат, или агар-агар - 1-4 Глицерин - 0,5-2,0 Вода до 100 Недостатком данного препарата так же является то, что он не восстанавливает биоценоз полости рта. Задачей изобретения является создание стоматологического пробиотического средства в виде геля, позволяющего эффективно бороться с дисбактериозом,предотвратить размножение патогенной микрофлоры в ротовой полости,купировать воспалительные процессы, оказывая при этом выраженное лечебное действие, при этом,исключая побочные эффекты, возникающие при применении антибактериальных средств синтетического происхождения. Технический результат изобретения заключается в повышении эффективности лечения дисбактериоза ротовой полости,сопровождающего воспалительные стоматологические заболевания. При этом препарат выполнен в форме геля, в результате чего удобен в применении, обладает выраженным противовоспалительным и ранозаживляющим действием. Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения слизистой рта,содержащее активное вещество и вспомогательные вещества карбоксиметилцеллюлозу, глицерин и воду, отличается тем, что согласно изобретению, в качестве активного вещества содержит, и дополнительно в качестве стабилизатора спирт этиловый, при следующем соотношении компонентов, мас.- 6,0-10,0 (105-109 КОЕ/г) Карбоксиметилцеллюлоза - 4,0-6,0 Глицерин - 5,0-8,0 Спирт этиловый 70 - 4,0-5,0 Вода очищенная - Остальное Разработанный гель, содержащий в своем таве , на основе карбоксиметилцеллюлозы не обладает токсичностью,местнораздражающим и аллергическим действием. Оказывает выраженный ранозаживляющий эффект. При проведении экспериментальных исследований отмечено, что скорость регресса воспалительных процессов увеличивается на 40 по сравнению с плацебо. Разработанный гель не вызывает побочных эффектов. Кроме того, гелевая лекарственная форма позволяет наносить лекарственный препарат непосредственно на пораженные области слизистой пародонта. При этом достигается следующее антагонистическая активность против патогенной микрофлоры устойчивость к антибактериальным препаратам, включая антибиотики- повышенная адгезивность к слизистой оболочке полости рта- простота использования. В качестве активной субстанции геля использовали производственный штамм ТОО Абани,сертифицированный Институтом питания АН РК по морфологическим, биологическим, биохимическим свойствам. Эффективность и безопасность предлагаемой стоматологической композиции подтверждена экспериментальными исследованиями. На первом этапе исследования нами было изучено влияние гелевой основы на стабильность бактериального компонента. Выбранная гелевая композиция соответствует критериям при визуальной оценке цвет, консистенция, степень однородности массы, наличие запаха. На следующем этапе работы было проведено исследование по изучению совместимости вспомогательных компонентов с лактобактериями. Вспомогательные вещества карбоксиметилцеллюлоза с глицерином. Выбор оптимальных технологических условий получения мягких лекарственных форм (МЛФ) является комплексным и тесно сопряжен с физикохимическими свойствами компонентов, входящих в их состав, и обеспечивающих необходимые свойства препаратов. Предлагаемый препарат(экструзия,намазываемость) свойствами, сохраняет стабильность, обладает необходимым размером частиц дисперсной фазы отвечает требованиям микробиологической чистоты. Имеет цвет-светло-желтый консистенцию плотную без проявления текучести хорошую фиксирующую способность на слизистых оболочках, включая слизистую ротовой полости,легко наносится на слизистые покровы с образованиями ровного сплошного слоя. Характеризуется высокой степенью высвобождения действующих веществ, низким осмотическим давлением, нейтральным значением. Карбопольный гель имеет низкий риск микробной контаминации, поскольку не являются субстратом для питания микроорганизмов он является индифферентным по отношению к большинству классов веществ, имеют высокую структурно-механическую вязкость, за счет чего обеспечивается седиментационная стабильность суспензии. За счет способности входящих в его состав соединений образовывать водородные связи изменяет структурированность экстрацеллюлярной воды. При включении клеток в такую систему они оказываются окруженными пространственной сеткой набухшего, сшитого физическими связями,полимера. Кроме того,данные вещества иммобилизируют жидкую фазу среды обитания бактерий, сводя на минимум процессы массообмена клетки с внешней средой. В состав геля входит два органических растворителяэтанол 70,и глицерин. Индивидуально, вследствие низкой концентрации,каждое из этих веществ не будет обеспечивать необходимый антимикробный эффект, но совместно они проявляют синергизм и обеспечивают необходимый уровень микробиологической чистоты лекарственного средства. Стоматологический гель с лактобактериями получают следующим образом. Культивирование штаммовпроводят на питательной среде Рогозы для селективного выделения и культивирования лактобацилл. Среда содержит в высоких концентрациях ацетат натрия и цитрат аммония при низком значении , которые ингибируют рост большинства микроорганизмов. 3. Идентификацию лактобактерий проводят по морфологическим,культуральным и биохимическим свойствам общепринятыми методами. Количество жизнеспособных микроорганизмов в исходных препаратахпробиотиках определяют путем посева соответствующих десятикратных серийных разведений исследуемых суспензий на плотные питательные среды Рогозы с последующим подсчетом общего микробного числа (ОМЧ). Определение антагонистической и антибактерильной активности лактобактерий проводят общепринятыми методами.- глицерин - сиропообразная,маслянистая на ощупь, бесцветная или почти бесцветная,прозрачная жидкость. Очень гигроскопичен. Наличие альдегидов, эфиров,примесей,галогенпроизводных,сахаров соответствуют требованиям ГФ РК. Карбоксиметилцеллюлоза - представляет собой белый слабокислый мелкодисперсный порошок,обладающий слабым запахом акриловой кислоты. Практически нерастворим в неполярных растворителях, набухает в воде, а также полярных органических растворителях и образует гели при их нейтрализации соединениями основного характера и донорами гидроксильных групп, ГФ РК. Пример 1. 1. Для получения гелевой основы 4,0 карбоксиметилцеллюлозы диспергируют с 5,0 глицерина и водой очищенной в стерильной ступке. 2. После добавляют 4,0 мл спирта этилового 70 и смешивают 20 минут при температуре 15-20 С,затем оставляют при комнатной температуре для набухания и полного растворения. Готовая гидрофильная основа представляет собой однородную прозрачную плотную массу. 3. В другом химическом стакане воду смешали с 6,0 бактериальной массой(лактобактерий 105-109 КОЕ/г), довели до жидкой консистенции. И оставили на 10 минут. 4. Затем в сухую склянку переложили гидрофильную основу и добавили смесь с лактобактериями. Эти два компонента диспергировали и фасовали гель в готовые тубы. 5. Готовые тубы охлаждают до комнатной температуры и хранят при температуре от 2-8 С. Пример 2. 1. Рассчитанное количество карбоксиметилцеллюлозы 6,0 диспергируют с 8,0 глицерина и водой очищенной в стерильной в ступке. 2. После добавляют 5,0 мл спирта этилового 70 и смешивают 20 минут при температуре 15-20 С,затем оставляют при комнатной температуре для набухания и полного растворения. Готовая гидрофильная основа представляет собой однородную прозрачную плотную массу. 3. В другом химическом стакане воду смешивают с 10,0 бактериальной массой(лактобактерий 105-109 КОЕ/г), доводят до жидкой консистенции и затем вводят в гидрофильную основу. 4. После смешивания гель фасуют в тубы,охлаждают до комнатной температуры и хранят при температуре от 2-8 С. В качестве первичной упаковки для разработанного лекарственного средства выбран традиционный тип упаковки для мягких лекарственных средств алюминиевые тубы,изнутри покрытые защитной пленкой лака и с латексным кольцом вместе вальцевания для дополнительного уплотнения. Такой тип упаковки обеспечивает герметичность и сохранность продукта на протяжении заявленного срока годности. Гель применяют в течение 14 дней, нанося на слизистую оболочку полости рта, пародонта, в количестве 0,2-0,6 грамма 2 раза в день, после чистки зубов и полоскания водой. Сразу после полоскания необходимо осушить ротовую полость путем промокания сухим ватным тампоном. При нанесении следует добиваться заполнения мазью зубодесневых стыков. После нанесения препарата требуется сглатывать выделяющуюся слюну в течение 5-7 минут, уменьшая ее контакт с нанесенным препаратом. После окончания процедуры препарат не смывают, а оставляют нанесенным до растворения. Эффективность предлагаемого геля иллюстрируется доклиническими исследованиями. В процессе доклинических исследований было проведено изучение исследования безопасности геля- местнораздражающего действия. В экспериментальных исследованиях по изучению общего токсического, аллергизирующего,местнораздражающего действий были использованы здоровые животные вивария КазНМУ, прошедшие карантин в течение 14 суток. В эксперимент были взяты здоровые половозрелые животные морские свинки (МС) обоего пола массой 300,0 - 350,0 гр(10). На протяжения всего опыта животные находились под ежедневным наблюдением, отмечали потребление корма и воды, состояние волосяного покрова и слизистых оболочек, поведение. Токсичность оценивали по общему состоянию, двигательной активности животных, реакции на звуковые и световые раздражители, состоянию кожного и волосяного покрова, окраске слизистых оболочек,визуальному проявлению патологических симптомов. Изучение раздражающего и аллергического действия на кожу и слизистые оболочки глаза проводилось с помощью конъюнктивальной пробы с субконъюктивальным введением испытуемого геля (1 капля) под верхнее веко подопытным (3) и контрольным (2) морским свинкам, во второй глаз (контрольный) вводили 1 каплю воды. Всего было взято в эксперимент 5 морских свинок. В период наблюдения (1,6,12,24 часа) не выявлено раздражающего действия препарата не отмечено гиперемии, слезотечения, отека. На следующем этапе исследований проводили сравнительное экспериментальное изучение ранозаживляющего действия геля с лактобактериями при накожном нанесении морским свинкам. Для изучения указанного действия выстригали участки кожи на двух боковых поверхностях туловища, ближе к середине туловища, затем скарифицировали хирургическим скальпелем для получения раневой поверхности. На правый участок наносили тонким слоем по 0,5 г гель с ЛБ, левый обрабатывали стерильный водой(плацебо). Концентрация ЛБ в геле составляла в пределах 105-109 КОЕ/г. Гель наносили 1 раз в сутки до полного заживления. Функциональные нарушения кожи характеризовали появлением различной степени выраженности эритемы, отека, инфильтрация,эрозии. Реакцию кожи учитывали ежедневно на основании следующих показателей по 4 бальной системе эритема, инфильтрация, отек, эрозия. Шкала оценки показателей была следующей 0 видимой реакции нет 1 - слабо выраженная 2 выраженная 3 - резко выраженная. Реакцию кожи учитывали ежедневно до полного заживления. Результаты исследования представлены в таблице 1. Таблица 1 Результаты исследования местнораздражающего действия геля с лактобактериями (в баллах) Реакция кожи в ходе эксперимента (дни исследования) 1 2 3 4 5 6 7 8 1 5/6 7/9 6/9 5/9 3/8 0/7 0/6 0/5 2 5/6 7/7 7/7 5/6 3/6 0/5 0/3 0/2 3 4/6 6/6 5/6 4/5 3/4 0/3 0/3 0/2 4 6/5 6/6 5/5 4/4 3/3 1/2 0/1 0/1 5 4/5 5/6 5/5 4/4 2/3 0/3 0/2 0/2 4,8 6,2 5,6 4,4 2,8 0,2 0 0 ОС 5,6 6,8 6,2 5,6 4,8 4,0 3,0 2,4 Примечание числитель - опытная группа знаменатель - контрольная группа. МС Сравнительные данные показали,что заживляющее действие более выражено при нанесении геля с ЛБ по сравнению с необработанной зоной. Полное заживление с исчезновением всех симптомов воспаления при обработке гелем с ЛБ наблюдалось на 6 день против контроля на 10 день. Скорость регресса воспалительных процессов увеличивается под действием разработанного геля на 40. Побочных эффектов применения не выявлено. Таким образом, в результате проведенных доклинических фармакологических исследований установлено отсутствие у разработанного геля с лактобактериями на основе карбоксиметилцеллюлозы общей токсичности,местнораздражающего,аллергизирующего действия. Гель обладает выраженным ранозаживляющим эффектом, скорость регресса воспалительных процессов увеличивается на 40 по сравнению с плацебо. Применение геля не вызывает побочных эффектов. В связи с вышеизложенным перспективным направлением в лечении заболеваний ротовой полости являются биопрепараты, действующим началом которых являются штаммы представителей нормальной микрофлоры с высокими антагонистическими,ферментативными и иммуностимулирующими свойствами. Полученный гель соответствует требованиям к фармацевтическому средству для местного применения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Средство для лечения слизистой рта,содержащее активное вещество и вспомогательные вещества карбоксиметилцеллюлозу, глицерин и воду очищенную, отличающееся тем, что в качестве активного вещества содержит,и дополнительно в качестве стабилизатора спирт этиловый, при следующем соотношении компонентов, мас.