Способ лечения резистентных форм туберкулеза легких

(51) 61 Р 31/06 (2006.01) 61 Р 7/02 (2006.01) 61 Р 23/02 (2006.01) 61 37/04 (2006.01) 61 К 38/43 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ гематоэнцефалический барьер, для чего пунктируют толщу остистого отростка позвонков расположенных выше и ниже пораженных сегментов легкого на глубину 10,0-20,0 мм и вводят раствор новокаина 1,0 на 10,0 физиологического раствора, а также в качестве стимулятора иммуногенеза вводят ронколейкин в дозе 500000-1000000 ЕД в/в,капельно,растворенный в 400,0-600,0 мл физиологического раствора с 6,0-8,0 мл 10 раствора альбумина трех или пятикратно с интервалом 48 часов, а также дополнительно вводят в клетчатку наддиафрагмального пространства протеолитический фермент терридеказу 10-20 ПЕ и не вынимая иглы, через 10 минут после введения терридеказы вводят разовую дозу аминогликозида(канамицина 1,0 или амикацина 5,0 мг на 1 кг веса) на 0,5 растворе новокаина 10,0 мл всего 1-2 раза, а также дополнительно, для ускорения абациллирования вводят гепарин в трахеобронхиальное дерево ингаляционно или путем эндобронхиальной заливки, в количестве 500 МЕ/кг введение гепарина осуществляют 3-6 раз с интервалом 5-6 дней. Способ сокращает сроки стационарного лечения,за счет воздействия противотуберкулезного препарата на туберкулезную палочку в очагах поражения, предотвращение развития менингита и свищей за счет проникновения раствора левомицетина через гематоэнцефалический барьер,улучшения трофики тканей в очаге, и стимуляции иммуногенеза.(72) Харченко Виталий Кириллович Пернебаева Бибинур Мырзакаримовна Ракишев Галымжан Боранкулович(56) Джон Крофтон и др. Методические рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза,(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ(57) Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и может быть использовано для лечения резистентных форм туберкулеза легких. Способ лечения резистентных форм туберкулеза легких включающий химиотерапию препаратами второго ряда,вводимыми перорально,внутримышечно и внутривенно,а также дополнительное подведение препарата к околопозвоночной клетчатке, для чего иглу вводят под углом 40 к поверхности кожи, снизу-вверх и снаружи-кнутри отступая от остистого отростка позвонка в шейном отделе 2,0-2,5 см, а в поясничном 2,5-3,0 см, в качестве анестетика вводят 0,5 раствор новокаина в количестве 10,0 мл, а в качестве противотуберкулезного препарата вводят канамицин 1,0 или амикацин из расчета 0,5 мг на 1 кг веса, а также дополнительно вводят антибактериальный препарат,проникающий через 22025 Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и может быть использовано для лечения резистентных форм туберкулеза легких. Известен способ лечения резистентных форм туберкулеза противотуберкулезными препаратами второго ряда (аминогликозидами, тиомидами,фторхинолинами, циклосерином, парааминосалициловой кислотой) вводимыми перорально,внутримышечно и внутривенно (. Джон Крофтон и др. Методические рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза., 1998 р.39-44--- ). Недостатком данного способа является то, что,он требует при тяжелом течении процесса значительных доз препарата в связи с незначительной концентрацией препарата в очаге патологии, и как следствие требует длительного лечения препаратами второго ряда, увеличения их дозировки, что вызывает угнетение иммунитета,гемопоэза, не предотвращает развития осложнений менингита. Известен способ лечения туберкулеза включающий антибактериальную терапию и патогенетическую гепаринотерапию (Красноперов Ф.Т.,Родионова Е.И.,Галкина Е.Б. Проблемы туберкулеза, 1976,5, - с.68-72). Недостатком данного способа является то, что его эффективность недостаточно высокая при лекарственно-устойчивых формах туберкулеза, и что внутримышечное введение гепарина может привести к гипокоагуляции и увеличению кровотечений. А, так как требуется длительная гепаринотерапия (в среднем 80 дней разовой дозой 500(100 МЕ/кг). При парентеральном введении продолжительность терапевтического эффекта гепарина составляет 3 часа. По мере исчезновения гепарина из кровотока гипокоагуляция сменяется гиперкоагуляцией, что может в процессе лечения вызвать тромбообразование. Из-за уменьшения количества тромбоцитов может развиться тромбоцитопенический геморрагический синдром. Задачей изобретения является разработка способа лечения резистентных форм туберкулеза легких,путем увеличения концентрации противотуберкулезных препаратов второго ряда в очаге патологии, стимуляции иммуногенеза,предотвращения развития осложнений менингитом и энцефалитом. Повышение эффективности лечения туберкулеза легких за счет снижения активности воспалительного процесса и сокращения сроков лечения, ускорение процессов абациллирования и регресса дыхательной недостаточности, воздействия на лимфатическую систему легких и средостения,улучшения реологических свойств крови и лимфы. Техническим результатом изобретения является обеспечение противоболевого эффекта, подведение лекарственных противотуберкулезных препаратов второго ряда к очагу патологии с воздействием на возбудителя инфекции и спинной мозг на протяжении длительного промежутка времени,2 стимуляция иммуногенеза, улучшение трофики тканей в очаге, простота и безопасность для больного, ускорение процессов абациллирования и регресса дыхательной недостаточности, снижение активности воспалительного процесса и сокращение сроков лечения, воздействие на лимфатическую систему легких и средостения. Указанный результат достигается тем, что на фоне общего лечения противотуберкулезными препаратами второго ряда дополнительно к околопозвоночной клетчатке подводится игла с последующим введением анестетика и противотуберкулезного препарата в виде 0,5 раствора новокаина в количестве 10,0 мл и аминогликозида (канамицина 1,0 или амикацина 5,0 мг на 1 кг), курс лечения не менее 20 инъекций, а также производят пункцию толщи стенки остистого отростка позвонков, расположенных на уровне пораженного сегмента легких с последующим введением 10,0 мл физиологического раствора и 1,0 левомицитина. Курс введений не менее 20 инъекций, а также с целью иммуностимуляции раствор ронколейкина в дозе 500000 ЕД - 1000000 Ед с 6,0-8,0 мл альбумина и 400,0-600,0 мл физиологического раствора в/в капельно в течение 4-5 часов. Препарат назначается трех или пятикратно через 48 часов. Для воздействия на лимфатическую систему легких и средостения и лекарственного насыщения лимфатической системы используется клетчатка наддиофрагмального пространства, в которой имеется большое количество лимфатических сосудов и узлов.(Буянов В.М., Данилов К.Ю., Радзиховский А.П. Лекарственное насыщение лимфатической системы.- М., 1991. -с.125. Мырзабеков М. Лимфатическая система диафрагмы. - Алма-Ата. -1983). Для этого больным под мечевидный отросток грудины в клетчатку наддиафрагмального пространства вводят протеолитический фермент терридеказу 10-20 ПЕ, затем не вынимая иглы, через 10 минут после введения терридеказы вводят разовую дозу аминогликозида (канамицина 1,0 или амикацина 5,0 мг на 1 кг веса) на 0,5 растворе новокаина в количестве 10,0 мл. Для ускорения абациллирования и обеспечения регресса дыхательной недостаточности проводят гепаринотерапию. При этом гепарин вводят в трахеобронхиальное дерево ингаляционно или путем эндобронхиальной заливки. Доза гепарина составляет 500 МЕ/кг. Введение осуществляют 3-6 раз с интервалом 3-5 дней. Обоснование способа. Способ осуществляют на фоне -терапии. -терапия по лечению резистентных форм туберкулеза использует противотуберкулезные препараты второго ряда. Проще всего использовать в течение первых трех месяцев стандартную схему для повторной терапии 2 С ЭРИП/1 ЭРИП. Из препаратов второго ряда применяют аминогликозиды(офлоксацин,ципрофлоксацин),этамбутол,циклосерин (теризидон), ПАСК. Введение левомицетина в остистый отросток позвонка, и его целесообразность объясняется тем,что это обусловлено особенностями анатомического строения кровоснабжения и свойствам левомицетина. Менингит одно из возможных осложнений туберкулезного процесса в легких при котором концентрация препарата в спинномозговой жидкости оказывается недостаточной. Многие противобактериальные препараты с трудом проникают через сосудисто-мозговой барьер, и не достигают адекватного уровня в спинномозговой жидкости. Растворимые в липидах вещества могут легко преодолевать спинномозговой барьер, чем объясняется эффективность хлорамфеникола(левомицетина) внутривенно, средняя (пиковая) концентрация, мкг/мл в спинномозговой жидкости составляет 10 в крови 15 моче 100. Сочетанное использование двух или трех препаратов может привести к аддитивности (дополняющие один другой), синнергизму (повышение активности),антагонизму. Для комбинированного лечения,существует ряд причин. Одним из показаний служит стремление предотвратить появление лекарственноустойчивых микроорганизмов (туберкулез), а также полиморфность инфекции (Внутренние болезни,книга 3, гл.88 Гаральд К.Нью ( С.) Химиотерапия при инфекционных болезнях,стр.78). Поясничные и межреберные артерии проходят по передне-боковой поверхности тел позвонков в поперечном направлении. Задние ветви поясничных и межреберных артерий отдают спинальные артерии проникающие в спинальный канал, которые анастомизируют с соответствующими артериями противоположной стороны. Анатомическая артериальнососудистая сеть тянется вдоль всего позвоночного канала и от нее отходят ветви питающие тела позвонков, спинной мозг,а также периферический отдел межпозвонкового диска (ММЭ, том 7, год 1967,Москва, стр.1107). Венозная система представлена четырьмя венозными сплетениями - два внутренних и два наружных. Внутренние сплетения расположены в позвоночном канале и состоят из ряда венозных колец по одному на каждый позвонок. Во внутренние позвоночные сплетения впадают вены спинного мозга, а также .,выходящие из тел позвонков и выносящие кровь из губчатого вещества позвонков (Привес М.Г.,Лысенков Н.К., Бушкович В.И. Анатомия человека, М., Ленинград, -1968, с.539-540). В 1869 году русский анатом Г.Ф.Гойер впервые установил, что если киноварь ввести в кровеносные сосуды, то она откладывается в костном мозгу, и если ввести в костный мозг, то распространяется по сосудам кости и затем поступает в вены, Ланзер(1876) повторил опыты Гойера и подтвердил полученные им результаты. Гаррель (1945) внутрикостно вводил раствор пенициллина, для профилактики воспалительных процессов. Техническая простота и безопасность способа внутрикостного введения лекарственных средств привлекли внимание исследователей и он стал успешно внедряться в медицинскую практику(Г.К.Ткаченко Первичная обработка ран открытых переломов конечностей. Алма-Ата, 1967, с.35-36). Ронколейкин является полным структурным аналогом энногенного интерлейкина-2. Он создан методом генной инженерии и не содержит токсических субстанций, так как его продуцентами являются непатогенные пекарские дрожжи, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого интерлейкина. Развитие иммунодефицитного состояния (ИДС),у больных туберкулезом, связано с нежизнеспособностью иммунокомпетентных клеток (ИКК). Лечение ронколейкином во фтизиатрической практике проводится в 3-х направлениях 1. Иммунопрофилактика 2. Иммунокоррекция 3. Иммунореставрация. Показаниями к иммунокоррекции является лекарственная устойчивость, в том числе(первичная и вторичная).(мультирезистентность). При иммунокоррекции ронколейкин назначается в дозе 500.000 ЕД с 6 мл 10 раствора альбумина и 400,0 мл. физиологического раствора капельно, в течение 4-5 часов. Препарат назначается 3 х или 5 ти кратно через 48 часов (Ракишев Г.Б., Аленова А.Х.,Смаилова Г.А., Исмаилова А.Т., Еримбетов К.Д.,Сагинтаева Г. Применение ронколейкина у больных туберкулезом легких, НЦПТ РК, Астана, 2004). Гепарин представляет группу отрицательно заряженных сульфатированных мукополисахаридов,обладающих прямым антикоагулянтным действием на кровь, что реализуется путем блокады ферментных факторов свертывания крови. Гепарин также связывается с эндотелиальными клетками сосудистой стенки из-за чего повышается отрицательный заряд и тромборезистентность этих клеток,что приводит к улучшению микроциркуляции тканей. Гепарин обладает также противовоспалительным действием за счет ингибирования медикаментов воспаления учавствует в регулировании липидного обмена, повышает адаптационные свойства клеток внутренних органов,тормозит реакцию гиперчувствительности замедленного типа, что дает возможность использования гепарина при лечении туберкулеза (Пузик В.И., Макинский А.И. // Проблемы туберкулеза. - 1974. -11. - с.14-22). Способ осуществляют следующим образом. В положении больного лежа на животе, или на боку по рентгенограмме и пальпаторно определяют необходимый позвонок, или необходимые позвонки,находят нужный остистый отросток и отступив от него в сторону на 2-4 см в зависимости от расположения патологического процесса в позвоночнике, под углом 40 снизу вверх и снаружи 3 22025 кнутри делают вкол иглы посылая 0,5 раствор новокаина при продвижении иглы достигают тела позвонка после чего вводят канамицин 1,0 или амикацин 0,5 мг на 1 кг веса больного, 0,5 раствора новокаина 10,0 мл. Число введений определяется состоянием больного, но не менее 20 введений. Расстояние от остистого отростка до места вкола иглы в шейном и грудном отделах позвоночника составляет 2,0-2,5 см. Далее, в положении больного на боку или на животе в асептических условиях под местным обезболиванием в остистый отросток позвонков,расположенных выше и ниже пораженного сегмента вводят на глубину 10-20 мм иглу с диаметром 1,21,5 мм. Удалив мандрен и убедившись в правильности положения иглы (в иглу поступает кровь, при потягивании поршня) вводят 10,0 мл физиологического раствора с 1,0 левомицетина. Число введений не менее 20, через день,чередованием в верхний и нижний непораженные позвонки. Кратность блокад с введением раствора аминогликозида должна быть ежедневной. Кратность введений в остистый отросток позвонков раствора левомицетина должна быть через день, но не менее 20. До применения гепаринотерапии в схему обследования включают исследование гемостаза для выявления противопоказаний. Введение гепарина в дозе 500-700 МЕ/кг в виде ингаляций или эндобронхиальной заливки назначают одновременно с основным курсом противотуберкулезных препаратов -терапии. Частота введений осуществляется один раз в 4-6 дней. Всего 3-6 введений. Критерием прекращения гепаринотерапии являются купирование дыхательной недостаточности,восстановление дренажной функции бронхов, нормализация показателей периферической крови. При введении протеалитического фермента терридеказы и аминогликозида в клетчатку наддиафрагмального пространства и аминогликозида. Больной находится в положении лежа на спине на щите с валиком под нижнегрудинным отделом позвоночника. Кожа в области мечевидного отростка обрабатывается как операционное поле (спирт-йодспирт). Инъекционной иглой (0,8 х 38 мм) делается вкол под мечевидный отросток по средней линии перпендикулярно поверхности кожи на глубину,равную толщине мечевидного отростка. Далее направление движения иглы меняется под углом 165-170, и она скользит по задней поверхности мечевидного отростка до момента прокола сухожильной части диафрагмы,которая прикрепляется к задней поверхности грудины в начале мечевидного отростка. Момент прокола диафрагмы хорошо ощущается врачом,выполняющим процедуру. Кроме того, факт прохождения диафрагмы подтверждается ритмичными самостоятельными покачиваниями канюли иглы в такт дыхательным экскурсиям. 4 Продвижение иглы дальше наддиафрагмального пространства нецелесообразно. Последовательному продвижению иглы предпосылают 0,25 теплый раствор новокаина (в среднем 10 мл). После чего, не винимая иглу, меняют шприц и медленно вводится протеолитический фермент терридеказа в дозе 10-20 ПЕ, растворенный в 10 мл физиологического раствора. Раствор терридеказы готовится обязательно. Затем не вынимая иглы,в наддиафрагмальное пространство через 5 минут после введения терридеказы вводят разовую дозу одного из антибиотиков аминогликозидов. В случае анатомически длинного мечевидного отростка можно использовать следующую модификацию заявляемого способа Вкол иглы делается в угол, образованный левым краем мечевидного отростка и нижним краемребра. Тем самым облегчается доступ в переднее средостение при обычной длине иглы. После манипуляции на место вкола иглы накладывается спиртовая асептическая наклейка. Максимальный эффект по купированию отека легких наблюдается через 1 час после введения терридеказы. При необходимости эту методику можно повторять через 12-24 часа. Метод введения лекарственных препаратов в переднее средостение нижним доступом под мечевидный отросток является безопасным(Караванов Г.Г. К методике новокаиновой блокады переднего средостения при стенокардии Врачебное дело, - 1955. -11. - с.1059-1060). Клинический пример. Больная Н., 25 лет. Диагноз Туберкуломы верхней доли правого легкого. Правосторонний плеврит. МТ . МД. Устойчивость МТ к стрептомицину, рифампицину,этамбутолу. При поступлении состояние средней тяжести. Болеет 2 месяца. Первично-резистентная форма к стрептомицину, рифампицину, этамбутолу. Больной назначен курс лечения - канамицин 1,0 в/м, ПАСК (парааминосалициловая кислота),изониазид. Одновременно больной начато введение аминогликозида в паравертебральную клетчатку в виде 0,5 раствора новокаина в количестве 10,0 мл и канамицина 1,0, всего 20 инъекций. Также произведена пункция остистых отростков тел позвонков с введением 1,0 левомицетина на физиологическом растворе 10,0 мл, всего в количестве 10. Для воздействия на лимфатическую систему больной под мечевидный отросток грудины в клетчатку наддиафрагмального пространства введен протеолитический фермент терридеказы 10 ПЕ, с последующим введением 1,0 амикацина на 0,5 растворе новокаина (не вынимая иглы). Одновременно больной проведен курс лечения ронколейкином. Ронколейкин 500 000 ЕД на 400,0 мл физиологического раствора с 6,0 мл альбумина, с интервалом 48 часов, 3-х кратно. 22025 За 20 дней до оперативного лечения больной проведена гепаринотерапия ингаляционно в дозе 250004, через 4 дня. Через 120 дней от начала лечения состояние больной удовлетворительное,температура нормализовалась. Мокроты нет, бактериовыделение отсутствует. Больная подвергнута оперативному лечению сегментарная резекция 1-2 (сегментов) правого легкого. Послеоперационный период гладкий,заживление первичным натяжением. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения резистентных форм туберкулеза легких включающий химиотерапию противотуберкулезными препаратами второго ряда,вводимыми перорально,внутримышечно и внутривенно,отличающийся тем,что дополнительно противотуберкулезный препарат подводят к околопозвоночной клетчатке, для чего иглу вводят под углом 40 градусов к поверхности кожи, снизу-вверх и снаружи-кнутри, отступая от остистого отростка позвонка в шейном отделе 2,02,5 см, а в поясничном на 2,5-3,0 см предпосылая введению противотуберкулезного препарата раствор анестетика, при длительности лечения не менее 20 процедур,и что дополнительно вводят антибактериальный препарат, проникающий через гематоэнцефалический барьер, для чего пунктируют толщу остистых отростков позвонков,расположенных выше и ниже пораженных сегментов легких иглой с мандреном на глубину 1020 мм и удалив мандрен вводят антибактериальный препарат внутрикостно, при длительности лечения не менее 20 процедур поочередно и одновременно вводят стимулятор иммуногенеза, а также дополнительно вводят в клетчатку поддиафрагмального пространства протеолитичес кий фермент терридеказу 10-20 ПЕ, затем не вынимая иглы, через 10 минут после введения терридеказы вводят разовую дозу аминогликозида(канамицина 1,0 или амикацина 5,0 мг на 1 кг веса) на 0,5 растворе новокаина в количестве 10,0 мл всего 1-2 инъекции, а также тем, что проводят гепаринотерапию ингаляционно или путем эндобронхиальной заливки. 1. Способ по п.1 отличающийся тем, что в качестве анестетика вводят 0,5 раствор новокаина в количестве 10,0 мл. 3. Способ по п.1 отличающийся тем, что в качестве противотуберкулезного препарата вводят раствор канамицина 1,0 или амикацина из расчета 0,5 мг на 1 кг веса. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве антибактериального средства проникающего через гематоэнцефалический барьер раствор левомицетина 1,0 на 10,0 мл физиологического раствора. 5. Способ по п.1 отличающийся тем, что в качестве стимулятора иммуногенеза вводят в/в,капельно ронколейкин в дозе 500000-1000000 ЕД растворенного в 400,0-600,0 мл физиологического раствора с 6,0-8,0 мл 10 альбумина трех или пятикратно, с интервалом 48 часов. 6. Способ по п.1 отличающийся тем, что в качестве протеолитического фермента вводят терридеказу в дозе 10-20 ПЕ, а в качестве антибактериального средства вводят канамицин 1,0 или амикацин 5,0 мг на 1 кг веса на 0,5 растворе новокаина 10,0 мл, всего 1-2 инъекции. 7. Способ по п.1 отличающийся тем, что в качестве антикоагулянта прямого действия используют гепарин в дозе 500 МЕ/кг введение осуществляют ингаляционно или в виде эндобронхиальной заливки в дозе 500 / кг -3-6 раз, с интервалом 5-6 дней.