Полимерный гидрогелевый имплантационный материал

(51) 61 27/00 (2009.01) 08 220/56 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ Достигаемый технический результат повышение стабильности имплантата на месте первоначальной инъекции и стабильности его объема имплантата. Предлагаемый полимерный гидрогелевый имплантационный материал на основе сополимера водорастворимого мономера и сшивающего агента,отличающийся тем,что в качестве водорастворимого мономера используют виниловый эфир этиленгликоля (ВЭЭГ), а сшивающего агента дивиниловый эфир диэтиленгликоля (ДВЭДЭГ)при следующем соотношении компонентов в реакционной смеси в мол. ВЭЭГ 87,0-92,0 ДВЭДЭГ 13,0-8,0 222222 2 Предлагаемое изобретение позволяет существенно повысить стабильность имплантата на месте первоначальной инъекции,а также стабильность объема имплантата, что исключает необходимость проведения дополнительной операции.(72) Мун Григорий Алексеевич Мангазбаева Рауаш Амантаевна Уркимбаева Перизат Ибрагимовна Ирмухаметова Галия Серикбаева Майлыбаев Бахытжан Муратович Айнакулов Ардак Джаксылыкович(73) Республиканское общественное объединение Национальная инженерная академия Республики Казахстан(54) ПОЛИМЕРНЫЙ ГИДРОГЕЛЕВЫЙ ИМПЛАНТАЦИОННЫЙ МАТЕРИАЛ(57) Изобретение относится к области химии полимеров и медицины, а именно полимерным гидрогелям био-медицинекого назначения, и может быть использовано для коррекции дефектов мягких тканей организма человека или животного различной этиологии с целью коррекции или устранения врожденных и приобретенных дефектов. Изобретение относится к области химии полимеров и медицины, а именно полимерным гидрогелям био-медицинского назначения, и может быть использовано для коррекции дефектов мягких тканей организма человека или животного различной этиологии с целью коррекции или устранения врожденных, а также приобретенных дефектов. Возможность моделирования эндопротезов в процессе операции с учетом конкретных показателей является существенным преимуществом полимерных гидрогелевых материалов по сравнению с традиционными эндопротезами с заранее заданной формой. Введение в клиническую практику инъекционной формы имплактационного материала позволило разработать новые методы лечения, существенно упростить саму хирургическую операцию и кардинальным образом снизить травматичность операций. Необходимым условием для благоприятного исхода операции является стабильность имплантата на месте первоначальной инъекции, а также стабильность объема имплантата, мягкость кожного покрова при пальпации, минимальное побочное действие, высокая пористость, обеспечивающая проницаемость имплантата для водных растворов и его прорастание соединительной тканью. Известен имплантат для пластики мягких тканей лица,вводимый путем инъекций из самоотверждающихся силиконовых материалов Брусова Л.А., Острецова Н.И. Отдаленные результаты применения инъецируемых силиконовых компаундов при пластике мягких тканей лица, 1 Международная конференция Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантатов,Москва, 1992, с. 173. Недостатком этих материалов является низкая гидрофильность и отсутствие пористости, что препятствует проникновению водных растворов в объем имплантата и прорастанию их соединительной тканью. В результате стойкий положительный эффект наблюдается только у 74 пациентов. Известен также имплантант на основе полимерного гидрогеля сополимера гидроксиэтилметакрилата с этиленгликольдиметакрилатом.,М.,.,,, , 1973,42, . 185 190. Гидрогели из гидроксиэтилметакрилата в виде материала губчатой структуры применяют для коррекции дефектов мягких тканей Кудайбергенов И.О., Ромашов Ю.В., Тростенюк Н. В. , Парфенова Н.В., Особенности коррекции дефектов мягких тканей грудной стенки и молочных желез гидрогелевыми эндопротезами,Международная конференция Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и полимерных имплантатов, Москва, 1992, с. 194 -196. Протезы на основе этого материала инертны, не вызывают 2 воспалительных и аллергических реакций, в отличие от силиконовых протезов после имплантации не меняют своей формы во времени и могут быть носителями лекарственных веществ. Недостатком таких гидрогелей является их относительно низкая гидрофильность(максимальное содержание воды в таких гелях не превышает 40 мас. ). Это не позволяет получить на основе сшитых сополимеров гидроксиэтилметакрилата инъекционную форму имплантационного материала. Известен инъекционный имплантационный материал, полученный на основе водного раствора коллагенаС,,, 1984, . 94, . 513 -518. Будучи введенным в организм коллаген образует гидрогель с удовлетворительными физико-механическими свойствами. Недостатком этого гидрогеля является его низкая стабильность, что обусловлено белковой природой коллагена,который подвержен действию протеолитических ферментов организма. Это приводит к его гидролитическому расщеплению и разрушению эндопротеза в короткие сроки. Наиболее близким (прототип) к заявляемому по технической сущности и достигаемому эффекту является полимерный гидрогель, полученный сополимеризацией акриламида и сшивающего агента, состоящего из смеси 55-65 мас. ,метиленбисакриламида, 10-25 мас. ,октаметиленбисакриламида и 25-35 диметакрилата тридекаэтиленгликоля, в водном растворе в присутствии окислительновосстановительного инициатора полимеризации,при этом акриламид и сшивающий агент берут в количествах 2,5 - 6,0 мас. и 0,025 - 0,09 мас.(Патент 2122438 РФ 6127/00, МПК 08220/56 опубл. 27.11.1998). Получаемый полимерный гидрогель содержит значительное количество пор большого размера и тем самым обеспечивается его высокая проницаемость для высокомолекулярных соединений, формирующих соединительную ткань после имплантации гидрогеля в живой организм. Недостатком этого полимерного гидрогеля является нестабильность формы имплантата на его основе,обусловленная структурными особенностями гидрогеля (наличие амидных связей,способных подвергаться гидролизу). В связи с этим в ряде случаев для нормальной коррекции требуется дополнительная операция. Задачей настоящего изобретения является разработка полимерного гидрогелевого имплантационного материала. Технический результат повышение стабильности имплантата на месте первоначальной инъекции и стабильности объема имплантата. Технический результат достигается предлагаемым полимерным гидрогелевым имплантационным материалом на основе сополимера водорастворимого мономера и сшивающего агента, но в отличие от известного в качестве водорастворимого мономера используют виниловый эфир этиленгликоля (ВЭЭГ), а сшивающего агента дивиниловый эфир диэтиленгликоля (ДВЭДЭГ) при следующем соотношении компонентов в исходной мономерной смеси в мол. ВЭЭГ 87,0-92,0 ДВЭДЭГ 13,0-8,0 222222 2 Высокая стабильность сополимера ВЭЭГДВЭДЭГ обусловлена тем, что его химическая структура не содержит легко гидролизуемых связей(сложно-эфирных, амидных и т.п.), а простая эфирная связь, имеющаяся в его структуре,относится группе наиболее устойчивых химических связей (Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. М. Химия.-1986, 298 с). Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами. Пример . В пластиковый контейнер объемом 500 мл заливают 300 мл исходной мономерной смеси (ИМС), содержащую 92,0 моль. ВЭЭГ и 8,0 моль. ДВЭДЭГ. Для удаления кислорода реакционную смесь в емкости продувают инертным газом (аргоном) в течении 20 мин., после чего емкость герметично закрывают. Сшитый сополимер ВЭЭГ-ДВЭДЭГ получают методом гаммаинициированной полимеризации с использованием гамма-установки -20 Со 60 . Поглощенная доза облучения,необходимая для завершения полимеризации составляла 30 кГр. Полученный гель измельчают и промывают дистиллированной водой до тех пор, пока показатель преломления промывных вод не становится равным показателю преломления воды. Содержание водыв равновесно набухшем сополимере (гидрогеле) определяют по формуле н/ н х 100,где н - масса равновесно набухшего полимерного гидрогеля- масса сухого вещества в геле. Для полученного сополимера найденное значение равновесного содержания водыоказалось равным 96,9 мас. Отмытый гель дополнительно измельчают на миксере до мазеподобной консистенции,расфасовывают в полиэтиленовые пакетики по 1015 г. Полиэтиленовые пакетики с гелем герметично заваривают и подвергают радиационной стерилизации путем облучения на линейном ускорителе электронов поглощенной дозой 30-40 кГр. Пример 2. Процесс проводят по примеру 1,используя исходную мономерную смесь,содержащую 90,0 моль. ВЭЭГ и 10,0 моль. ДВЭДЭГ. Для полученного сополимера найденное значение равновесного содержания водыоказалось равным 95,8 мас Отмытый гель дополнительно измельчают на миксере до мазеподобной консистенции,расфасовывают в полиэтиленовые пакетики по 1015 г. Полиэтиленовые пакетики с гелем герметично заваривают и подвергают радиационной стерилизации путем облучения на линейном ускорителе электронов поглощенной дозой 30-40 кГр. Пример 3. Процесс проводят по примеру 1,используя исходную мономерную смесь,содержащую 87,0 моль. ВЭЭГ и 13,0 моль. ДВЭДЭГ. Для полученного сополимера найденное значение равновесного содержания водыоказалось равным 94,7 мас Отмытый гель дополнительно измельчают на миксере до мазеподобной консистенции,расфасовывают в полиэтиленовые пакетики по 1015 г. Полиэтиленовые пакетики с гелем герметично заваривают и подвергают радиационной стерилизации путем облучения на линейном ускорителе электронов поглощенной дозой 30-40 кГр. Пример 4. Процесс проводят по примеру 1, но используют исходную мономерную смесь (ИМС),содержащую 93,0 моль. ВЭЭГ и 7,0 моль. ДВЭДЭГ (т.е. содержание ДВЭДЭГ в ИМС ниже заявленного предела). Для полученного сополимера найденное значение равновесного содержания водыоказалось равным 97,3 мас Отмытый гель дополнительно измельчают на миксере до мазеподобной консистенции,расфасовывают в полиэтиленовые пакетики по 1015 г. Полиэтиленовые пакетики с гелем герметично заваривают и подвергают радиационной стерилизации путем облучения на линейном ускорителе электронов поглощенной дозой 30-40 кГр. Пример 5. Процесс проводят по примеру 1, но используют исходную мономерную смесь (ИМС),содержащую 86,0 моль. ВЭЭГ и 14,0 моль. ДВЭДЭГ (т.е. содержание ДВЭДЭГ в ИМС выше заявленного предела) Для полученного сополимера найденное значение равновесного содержания водыоказалось равным 93,3 мас Отмытый гель подвергали дополнительному измельчению на миксере до мазеподобной консистенции. Отмытый гель дополнительно измельчают на миксере до мазеподобной консистенции,расфасовывают в полиэтиленовые пакетики по 1015 г. Полиэтиленовые пакетики с гелем герметично заваривают и подвергают радиационной стерилизации путем облучения на линейном ускорителе электронов поглощенной дозой 30-40 кГр. Пример 6. По методике, описанной в прототипе,сополимеризацией 2,5 масс акриламида и 0,025 масс.сшивающего агента, состоящего из смеси 55 мас. ,-метиленбисакриламида, 20 мас. ,тридекаэтиленгликоля, в водном растворе объемом 300 мл в присутствии окислительновосстановительного инициатора полимеризации,получают гель. Найденное значение равновесного содержания водыоказалось равным 96,9 мас Отмытый гель дополнительно измельчают на миксере до мазеподобной консистенции,расфасовывают в полиэтиленовые пакетики по 1015 г. Полиэтиленовые пакетики с гелем герметично заваривают и подвергают радиационной стериализации путем облучения на линейном ускорителе электронов поглощенной дозой 30-40 кГр. Имплантационные материалы, полученные в примерах 1-4 и 6,имеют однородную,мазеподобную консистенции и без затруднений проходят через иглу стандартного медицинского шприца на 10 мл. Однако материал, полученные в примере 5, содержащий ДВЭДЭГ в составе ИМС выше заявленного предела,характеризуется неоднородностью из-за высокого содержания отдельных кусочков гидрогеля размером около 2 мм, которые не удается измельчить до меньших размеров. Очевидно, это обусловлено высоким содержанием ДВЭДЭГ в сополимере,выполняющего функции сшивающего агента и придающему гелю повышенную жесткость. Это не позволяет использовать материал, полученный в примере 4 в качестве инъекционной формы имплантационного материала. Для изучения стабильности формы имплантатов от 2,0 до 10,0 мл имплантационного материала,полученного в примерах 1-4 и 6 вводят инъекционно(шприцом) подкожно в щечную, бедренную и лопаточную области собаки в объеме от 2,0 до 10,0 мл и в течение трех месяцев оценивают состояние имплантата и измеряют его объем. В первые двое суток наблюдался умеренный отек в местах нагнетания имплантата. Повышение общей температуры тела на 1,5-2,0 С. На 3-6 сутки состояние животных приходило к физиологической норме. На 10 сутки был проведен разрез кожи над объемом. Имплантат был прикрыт тонкой,эластичной капсулой. Микроскопическое исследование капсулы показало, что наружный слой состоит из фибропластов, а внутренний слой представляет картину неспецифического некроза. На 25, 45, 60, 90 сутки также проводился разрез кожи у животного над участком с имплантированным объемом материала. При этом было обнаружено, что картина некроза полностью исчезла на 25 сутки. Капсула имела достаточно упругие и эластичные стенки толщиной до 0,5 мм и состоит из зрелой соединительной ткани, без признаков воспаления. В дальнейшем установлено,что сроки образования зрелой капсулы в щечной области опережали образование такой же капсулы в других областях на 2-2,5 недели. Это объясняется большим кровоснабжением данной области. Капсула была непроницаема для клеток крови. Объем имплантированного материала (геля),полученный по примерам 1-3 оставался неизмененным на протяжении всего периода наблюдения до 3-х месяцев. Место локализации его также не изменилось. Однако для имплантированного материала (геля), полученного в примере 4 и содержащего сшивающего агента ДВЭДЭГ ниже заявленного предела, к 3-му месяцу наблюдений отмечено уменьшение объема на 20,что, очевидно, обусловлено, частичной резорбцией геля. Для имплантированного материала (геля) на основе сшитого полиакриамида, полученного в примере 6, уже после двух месяцев после имплантации наблюдается уменьшение объема на 35, кроме того, имеет место небольшое смешение материала на 0,5 см. от первоначального места имлантации. Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет существенно повысить стабильность имплантата на месте первоначальной инъекции, а также стабильность объема имплантата, что исключает необходимость проведения дополнительной операции. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Полимерный гидрогелевый имплантационный материал на основе сополимера водорастворимого мономера и сшивающего агента, отличающийся тем, что в качестве водорастворимого мономера используют виниловый эфир этиленгликоля, а сшивающего агента-дивиниловый эфир диэтиленгликоля при следующем соотношении компонентов в исходной мономерной смеси в мол. виниловый эфир этиленгликоля 87,0-92,0 дивиниловый эфир диэтиленгликоля 13,0-8,0