Средство для лечения артериальной гипертензии

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Жубанов Булат Ахметович (К 2), Пралиев Калдыбек Джайловович (К 2), Рухина Лариса Борисовна (К 2), Батырбеков Еркещ Оразаевич (К 2),Джусипов Алихан Казакбаевич (К 2), Смагулова Аида Молдрахмановна (К 2), Подсевалова Земфира Бакировна (КН), Виноградов Евгений Анатольевич(КН), Гусс Федор Владимирович (КН)(73) Институт химических наук им. А. Б. Бектурова Министерства науки - Академии наук Республики Казахстан(56) Главатских С.А., Сульдин А.В. и др. Пролонгирование действия клофелина сорбцией на ионитах // Актуальные проблемы создания лекарственных(54) СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬной ГИПЕРТЕНЗИИ(57) Изобретение относится к области фармакологии и касается лекарственных средств используемых в медицинской практики для лечения артериальной гипертензии.Средство для лечения артериальной гипертензии,включающее в качестве действующего начала гидрохлорид 2-(2 1,6 1-дихлорфениламино)-2-имидазолина, а в качестве полимерной основы - поливиниловый спирт, при следующем соотнощении компонентов, мас.Изобретение относится к области фармакологии и касается лекарственнътх средств, используемых в медицинской практике для лечения артериальной гипертензии.Известно лекарственное средство - гидрохлорид 2-(21,61-дихлорфениламино)-2-имидазолина (клофелин), широко используемое для лечения артериальной гипертензии в виде таблеток по 0,000075 г и 0,00015 г, а также 0,01 раствор для инъекции. Главными недостатками клофелина, вводимого в виде таблеток и инъекций, являются невысокая продолжительность действия (6-8 час), резкое снижение артериального давления в начальный момент после приема, побочные явления при прекращении приема или снижении дозы препарата (синдром отеньт).(Медведев Б.А. Новый гипотензивный препарат клофелин. Химикофармац. журн. 1980, 1, с.115117).Наиболее близким к изобретению является средство для лечения артериальной гипертонии в виде таблетки, содержащее клофелин в дозе 0,0003 г, полимерную основу, карбонат магния, крахмал и другие вспомогательные вещества. В качестве полимерной основы использован стиролдивинилбензольный сульфокатионит КУ-2 чМ. За счет сорбции на ионообменной смоле таблетки в течение 10-12 часов - высвобождают клофелин (Главатских С.А.,Сульдин А.В. и др. Пролонгирование действия клофелина сорбцией на ионитах // Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами. Харьков, 1989,с. 23).Недостатками известного средства являются невысокая продолжительность действия, введение в организм большого количества синтетического полимера.Задачей изобретения является изыскание средства для лечения артериальной гипертензии с более высокой эффективностью и длительным сроком действия вследствие введения его через слизистую полости рта.Повышение срока и эффективности действия достигается за счет того, что средство для лечения артериальной гипертензии, включающее действующее начало и полимерную основу, в качестве действующего начала содержит гидрохлорид 2-(21,61 дихлорфениламино)-2-имидазолина, а в качестве полимерной основы - поливиниловый спирт, при следующем соотношении компонентов, мас.Средство представляет собой дозированную форму в виде пластины или диска толщиной 0,51,0 мм.Выполнение средства в форме диска или пластины толщиной 0,5-1,0 мм позволяет легко поместить его на слизистую полости рта в области верхней десны. Благодаря такой форме пластина или диск удерживаются на одном и том же йасте в течение всего периода эксплуатации. Использование ориги нального полимера-поливинилового спирта, обладающего водонабухающими и адгезионными свойствами, позволяет пленке адсорбировать воду из слюны и приклеиваться в месте наложения на слизистую рта. При этом пленка не растворяется, не растекается, не теряет форму. По мере дальнейшего набухания пленка постепенно в течение длительного времени высвобождает клофелин. Следует отметить,что при таком способе введения лекарственное средство поступает сразу в системное кровообращение, минуя печень и желудочно-кишечный тракт, т.е. не подвергаясь воздействию соков и ферментов. Заявляемое соотношение компонентов является оптимальным. При содержании действующего начала менее 0,60 мас. (менее 0,15 мг на пластину), как показали клинические испытания, действие препарата малоэффективно. Увеличение содержания клофелина более 1,80 тай. (0,45 мг на пластину) приводит к нежелательным побочным эффектам (сильные головные боли) вследствие поступления в организм больного большой дозы препарата.сауааггта средство получают следующим образом смешивают поливиниловый спирт и дистиллированную воду, смесь нагревают до 80-90 С для полного растворения полимера. В охлажденный раствор добавляют соответствующее количество клофелина. Раствор перемешивают, выливают в подложку и высушивают при комнатной температуре. Из пленки штампом вырезают диски или пластины,содержащие определенное количество клофелина.Предлагаемое средство используют следующим образом. Пластину или диск накладывают на слизистую полости рта - на верхнюю десну спереди (но не сзади), над клыками, малыми коренными зубами или резцами. Пластины (диски) наклеивают попеременно справа и слева, не рекомендуется смещать их языком, сдвигать или разжевывать. После помещения в полость рта пластина (диск) легко приклеивается к десне, набухает и в течение длительного времени высвобождает клофелин. Время нахождения препарата у разных больных неодинаково и может колебаться от 4 до 12 часов. Применяется средство в дозе 0,15 или 0,30 мг на пластину 1-2 раза в сутки, а при отсутствии побочных реакций у больных с высоким содержанием артериального давления средство может использоваться в дозе 0,45 мг клофелина на пленку.После полного всасывания клофелина пластину(диск) удаляют из полости рта. Это полностью исключает попадание полимера в организм, что выгодно отличает предлагаемое средство от существующих лекарственных форм. Применение предлагаемого средства не вызывает побочных реакций со стороны слизистой, не мешает приему пищи, жидкости, хорошо переносится больными.Пример 1. Приготовление образцов заявляемого средства. 2,5 г поливинилового спирта (ГОСТ 16/110779, м. м. 80 000-100 000) помещают в 20 мл дистиллированной воды, смесь нагревают до полного растворения полимера при 80-90 С. В охлажденный раствор добавляют 0,03 г (1,2 мас.) гидрохлорида2-(21,61-дихлорфениламино)-2-имидазолина. Раствор перемешивают в течение 15-30 мин, выливают на подложку и высушивают при комнатной температуре. Из полученной пленки штампом вырезают пластины или диски весом 0,025 г, содержащие 0,30 мг клофелина. Количество лекарственного вещества рассчитывают по площади и весу.Приготовление образцов заявляемого средства,содержащих 0,15, 0,45 и 0,60 мг на пластину осуществляют в соответствии с примером 1.Пример 2. Изучение динамики высвобождения Действующего начала из предлагаемых средств в опытах 111 уйтто. Полимерные пленки, содержащие различные дозы лекарственного вещества (0,15,0,30, 0,45 и 0,60 мг на пластину) помещают в 10 мл дистиллированной воды и исследуют выход клофелина во времени при 37 С. О количестве вышедшего препарата в каждый момент времени судят по данным УФ-спектроскопии по максимуму поглощения при 272 нм. Результаты исследований приведены в табл. 1.Приведенные данные свидетельствуют о том, что клофелин высвобождается из пластин в течение длительного времени (до 24 часов). Около 20-25 введенной дозы высвобождается за первые 2-3 часа,остальная часть лекарственного вещества диффундирует из полимерных пленок в последующие часы,обеспечивая тем самым длительный терапевтический эффект.Пример 3. Медико-биологические испытания средства для лечения артериальной гипертензии в эксперименте на животных. Испытания гипотензивных свойств и продолжительности действия проводились на самцах беспородных крыс с массой тела 180-200 г. Животным с моделью солевой гипертензии под легким эфирным наркозом к внутренней поверхности щек прикреплялся диск, содержащий 50 мкг клофелина. Для определения уровня активности пластинок с клофелином относительно субстанции контрольной группе животных внутрибрюшинно вводилось 0,5 мл водного раствора с той же дозой препарата. Аналогичные опыты проводились на здоровых животных. Через определенные промежутки времени с помощью специального манометра у животных замерялся уровень артериального давления (АД). Результаты испытаний приведены в табл. 2. Приведенные данные свидетельствуют о том, что применение предлагаемого средства у гипертензивньтх животных позволяет увеличить продолжительность действия препарата до 48-72 часов против 6-8 часов действия обычного клофелина.Пример 4. Клинические испытания средства для лечения артериаль-гипертензии. Исследования проводились на 37 больных с гипертонической болезнью (ГБ), из них ГБ 1 стадии - у 15 больных, 11 стадии - у 18, 111 стадии - у 4 больных. Пациенты были распределены на 4 группы, которым давалась различная доза препарата. 1 группа 12 больных с ГБ 1 стадии, средний возраст 42 года, продолжительность заболевания 2-4 года, средство применялось в дозе 0,15 мг 1-2 раза в сутки. 2 группа 10 больных с ГБ 1 11 стадии, средний возраст 46 лет, длительность заболевания 3-5 лет, доза 0,30 мг 1-2 раза в сутки. 3 группа 10 больных с ГБ 11 стадии, средний возраст 53 года, длительность заболевания 7-8 лет, доза 0,45 мг 1 раз в сутки, 4 группа 5 больных с ГБ 11-111 стадии, средний возраст 63 года, длительность 10-12 лет, доза клофелина 0,6 мг 1-2 раза в сутки. До лечения и на фоне терапии у больных периодически определялись показатели систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД) методом Короткова, среднего артериального Давления(АД), частоты сердечных сокращений, а также показатели внутрисердечной динамики минутный объем, ударный объем и общее периферическое сопротивление сосудов.Проведенные испытания показали высокую эффективность предлагаемого средства при лечении артериальной гипертензии. Клофелин в пластинах оказывал выраженный гипотензивный эффект с улучшением самочувствия больных. Наиболее эффективными оказались дозы 0,30 и 0,45 мг на пластину. У больных, получавших средство в дозе клофелина 0,60 мг/пластину, отмечались сильные головные боли. Максимальное снижение артериального Давления при терапии клофелином в пластинах наблюдалось через 6-8 часов после применения,уровень АД возвращался к исходному в течение 2430 часов после однократной аппликации пластины. Результаты проведенных испытаний свидетельствуют о снижении АД на 18,8 , урежении частоты сердечных сокращений на 9 , при росте минутного и ударного объема на 4 и 15 , снижении общего периферического сопротивления сосудов на 23 . Таким образом, проведенные испытания позволяют сделать следующие выводы об эффективности использования клофелина в форме пластин (дисков)- увеличить продолжительность гипотензивного действия клофелина до 48-72 часов- исключить резкое снижение артериального давления в начальный момент после приема- проникать в системное кровообращение через слизистую рта, минуя желудочно-кишечный тракт и печень- уменьшить возможность физической зависимости вследствие медленного выхода клофелина- прервать по необходимости курс терапии путем удаления пластины со слизистой ротовой полости- уменьшить общий расход клофелина на курс лечения.Средство для лечения артериальной гипертензии,включающее действующее начало и полимерную основу, отличающееся тем, что в качестве действующего начала оно содержит гидрохлорид 2-(21,61 дихлорфениламино)-2-имидазолина, а в качестве полимерной основы - поливиниловый спирт, при следующем соотношении компонентов, мас.Динамика высвобождения клофелина из пластин (толщина 0,75 10,10 мм)Содержание Количество вышедшего препаратаИзменение уровня АД у животных, получавших клофелин в виде пластин и водного раствора (доза 50 мкг)Верстка Ка 3 патент, исполъттелъ А.В.Колупаева Корректор Т.И.Горпиненко Ответственный за выпуск Э.3.Фаи 3 ова