Гидрохлорид 7-(3-этоксипропил)-3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нонана, обладающий анальгетической активностью, и промежуточный продукт для его получения

(51)7 07 471/08, 61 31/54 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Ю Валентина КонстантиновнаПралиев Калдыбай ДжайлововичФомичева Елена ЕвгеньевнаШин Светлана НиколаевнаМухашева Райхан ДжумажановнаБерлин Кеннет Даррелл(73) Республиканское государственное казенное предприятие Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Министерства образования и науки Республики Казахстан , Оклахомский государственный университет и сельскохозяйственный и механический колледж(54) ГИДРОХЛОРИД 7-(3-ЭТОКСИПРОПИЛ)-3 ТИА-7-АЗАБИЦИКЛО 3.3.1 НОНАНА, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНО СТЬЮ, И ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ(57) Изобретение относится к новым производным 3-тиа-7-азабицикло 3.3.1 нонана 56(24)3625, который является промежуточным соединением в синтезе вещества,обладающего анальгетической активностью. Новое соединение предложено получать присоединением параформальдегида и этоксипропиламина в уксуснометанольной среде к тетрагидротиопиран-4-ону. Выход - 86,0 , брутто-формула 243,37 (12212) С 5 Н 8(С 2 Н 4)С 3 Н 6 ОС 2 Н 5 Н,обладающий анальгетической активностью. Новое соединение предложено получать декарбонилированием 7-(3 этоксипропил)-3-тиа-7-азабицикло 3.3.1 нонан-9-она гидразином (95 ) в присутствии КОН в триэтиленгликоле при 150 С в течение 4 ч с последующей обработкой 7-(3-этоксипропил)-3-тиа-7-азабицикло 3.3.1 нонан-9 в изопропаполе изопропанольным раствором Н. Выход - 91,0 , брутто-формула 265,85 (1224).,1994, . 85, . 2/) обладают противоаритмической активностью. Из используемых в настоящее время в качестве анальгетических средств наиболее близким по применению к заявлямому соединениюявляется трамал (гидрохлорид транс-2-диметиламинометил-1 гидрокси-1-(п-метоксифенил)циклогексана(Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1994, ч. 1, с. 194). Задачей изобретения является синтез нового производного 3,7-диазабицикло 3.3.1 нонана, обладающего анальгетической активностью, и полупродукта его получения. Технический результат изобретения - выраженная анальгетическая активность. Технический результат достигается новым соединением, описываемым формулой ,,являющемуся промежуточным соединением для синтеза гидрохлорида 7-(3-этоксипропил)-3-тиа-7 азабицикло 3.3.1 нонана. Наиболее близкими известными структурными аналогами описываемых соединенийиявляются соли 7-бензил-3-тиа-7-азабицикло 3.3.1 нонана и полупродукт их получения - 7-бензил-3-тиа-7-азабицикло 3.3.1 нонан-9-он (патент США 5,084,572, кл. С 07211/20, 211/22, 471/08, 471/10, 1992) формулыи Анальгетическая активность соединенияпредполагает использование его в медицине в качестве средства для общего обезболивания. Синтез соединенияосуществляют по следующей схеме Гидрохлорид 7-(3-этоксипропил)-3-тиа-7-азабиикло 3.3.1 нонанаполучают реакцией тетрагидротиопиран-4-онас этоксипропиламином и параформом в присутствии уксусной и соляной кислот в метаноле в токе инертного газа при 60-65 С с последующим декарбонилированием образованного 7(3-этоксипропил)-3-тиа-7-азабицикло 3.3.1 нонан-9 онадействием гидразина в присутствии КОН в триэтиленгликоле при 150 С в течение 4 ч. Заявляемое вещество представляет собойсветло-желтое маслообразное вещество, растворимое в метаноле, этаноле, воде, ацетоне, хлороформе- ярко-оранжевое густое масло, растворимое в метаноле, этаноле, ацетоне. Индивидуальность и строение заявляемых соединений ( и ) подтверждена ИК-спектрами, спектрами ЯМР 13 С, данными элементного анализа и тонкослойной хроматографии (элюент - диэтиловый эфирбензол - 41). ПРИМЕР 1 7-(3-ЭТОКСИПРОПИЛ)-3-ТИА-7-АЗАБИЦИКЛО 3.3.1 НОНАН-9-ОН . В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, вводной трубкой для барботирования азотом, загружают 50 мл абсолютного метанола, 5,14 г (0,17 М) параформа, 0,90 мл (1,06 г, 0,011 М) концентрированной соляной кислоты, 1,84 мл (1,93 г, 0,03 М) ледяной уксусной кислоты и 2,56 мл (2,21 г, 0,0214 М) этоксипропиламина. Реакционную смесь промывают струей азота при перемешивании в течение 2 ч, затем в один прием добавляют 2,5 г (0,0214 М) тетрагидротиопиран-4-она, растворенного в 10 мл метанола. Реакционную смесь кипятят в течение 10 ч при перемешивании в токе азота. После полной отгонки метанола полученное масло растворяют в 70-80 мл воды и подкисляют соляной кислотой до рН 1-2. Водный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром(3 х 40 мл), эфирные экстракты отбрасывают. Водный солянокислый раствор подщелачиваютдо рН 12 и экстрагируют диэтиловым эфиром (4 х 40 мл). Эфирный экстракт сушат 4, отфильтровывают осушитель, растворитель упаривают. Густое яркооранжевое масло заливают 150 мл гексана и кипятят на водяной бане в течение 30 мин, полученную суспензию декантируют и гексан отгоняют досуха. Получают 4,51 г (86,0 от теоретического) 7-(3 этоксипропил)-3-тиа-7-азабицикло 3.3.1-нонан-9 она в виде густого ярко-оранжевого масла. Найдено,С 59,268,656,02,13,13. 12212. Вычислено,С 59,22 Н 8,685,76,13,18. Спектр ЯМР 13 С (м.д.) 46,7 (, С 1,5) 34,4 (, 2,4) 58,2 (, 6,8) 213,2 (, 9) 53,3 (, 10) 27,2 (, С 11) 65,9 (, 12) 68,2 (, С 13) 14,9 (, С 13). ИК-спектр, см-1 1728 , 1128 (-). ПРИМЕР 2. ГИДРОХЛОРИД 7-(3-ЭТОКСИПРОПИЛ)-3-ТИА-7-АЗАБИЦИКЛО 3.3.1 НОНАН. В трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, мешалкой и термометром, помещают 2,74 г (0,05 М) КОН (85 ) и 1,5 г (0,0061 М) 7-(3 этоксипропил)-3-тиа-7-азабицикло 3.3.1-нонан-9 онав 25 мл триэтиленгликоля, затем добавляют 0,77 мл (0,78 г, 0,024 М) 95 гидразингидрата. После нагревания реакционной смеси в течение 30 мин при температуре 100-110 С на сплаве Вуда обратный холодильник меняют на нисходящий и отгоняют непрореагировавший гидразингидрат и воду, доводя температуру до 160-170 С в течение 4 ч до полного разложения образовавшегося гидразона. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 30 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 30 мл), объединенные эфирные экстракты сушат 4, отфильтровывают осушитель и растворитель упаривают до суха. Получают 1,28 г ИК-спектр, см 1112 (-). Гидрохлорид 7-(3-этоксипропил)-3-тиа-7-азабицикло 3.3.1 нонана в виде густого темнокоричневого масла получают обработкой 7-(3 этоксипропил)-3-тиа-7-азабицикло 3.3.1 нонана в изопропаноле изопропанольным раствором Н на ледяной бане. ПРИМЕР 3. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ. Гидрохлорид 7-(3-этоксипропил)-3-тиа-7-азабицикло 3.3.1 нонанапод лабораторным шифром НА-101 изучен на анальгетическую активность и острую токсичность. Токсичность сравнивалась с таковой лидокаина. Результаты исследования представлены в табл. 1-2. Острая токсичность исследована при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола массой 17-23 грамма. Результаты испытаний, представленные в табл. 1, свидетельствуют о токсическом эффекте НА-101, сравнимом с лидокаином. Таблица 1 Острая токсичность НА-101 и лидокаина при внутрибрюшинном введении мышам Препарат ЛД 50, мг/кг Острая токсичность относительно лидокаина НА-101 100 1 Лидокаин 95,0 13,1 1 НА-101 исследована на крысах на моделив дозе 1 мг/кг при внутрибрюшинном введении в сравнении с трамалом по показателям время на Препарат(табл. 2). Таблица 2 Анальгетическая активность НА-101 и трамала Время наступления Продолжительность Продолжительность эффекта анальгезии в мин полной анальгезии в мин 5 минут 170,0 17,32 120,0 30,00 5 минут 75,0 9,1 Данные табл. 2 свидетельствуют, что -101 обладает отчетливо выраженной анальгетической активностью. При этом -101 по продолжительности эффекта превосходит трамал в 2,3 раза. Кроме того,в эксперименте у трамала не наблюдалось развития полной анальгезии, в то время как продолжительность полной анальгезии -101 составляет 120,0 30,00 мин. Таким образом, -101 обладает большей, чем трамал, анальгетической активностью. являющийся промежуточным продуктом для получения соединения по п.1.