9-О-Оксимовые производные эритромицина А

(51)7 07 17/08, 61 31/7048 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАНгде , 1, 2, , , и имеют значения, указанные в описании. Соединения формулы проявляют антибиотическую активность и характеризуются высокой стабильностью по отношению к кислотам и хорошими фармакокинетическими свойствами, что позволяет применять их для лечения некоторых инфекционных заболеваний.Настоящее изобретение относится к производным эритромицина А,обладающим антибиотической активностью, пригодным для лечения инфекционных заболеваний, в частности изобретение относится к производным 9- О-(аминоалкил) оксима эритромицина А, обладающим антибиотическойЗКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К грамположительным И грамотрицательныммикроорганизмам. Эритромицин А Тпе Мегск 1 пс 1 ех, Х 1 изд., Не 36261 представляет собой хорошо известный, встречающийся в естественных условиях макролид, которыйобладает антибиотической активностью и который имеет следующую структуруПомимо активности по отношению к некоторым микроорганизмам, не относящимся к бактериям, таким, как риккетсий и микоплазмы, эритромицин А обладает антибактериальной активностью в основном по отношению к грамположительным микроорганизмам, таким, как стрептококки, стафилококки и пневмококки, но он также проявляет эффективность по отношению к некоторым грамотрицательным микроорганизмам, таким, как, например,Наеторппиз йппиепъае, Ыешзегйа еопоггпоеае и Вогаетепа регшззйз.Помимо хорошо известной активности по отношению к вышеуказанным прокариотам по появившимся недавно литературным данным эритромицин А и другие антибиотики из класса макролидов обладают активностью по отношению к эукариотичным паразитам Р.А. Ьагтеу и др. Аауапсез ш Рпагшасоюгу, 28,307-343 0994).По отношению к эритромицину А, равно как и по отношению к другим антибактериальным лекарствам, у некоторых штаммов бактерий наблюдали явление устойчивости. В частности это явление наблюдали при продолжительном применении эритромицина А при лечении инфекций, вызванных стафилококками А. Кисегв и М МсК. Веппеп, Тпе иве оГ аптйэйойсз, А сотргепепвйуе Кеуйеш 071111 Сппйса Етрйазйз, Шйшаш Нейпетапп Мес 11 са 1, П изд., (1987) 851-882.Интерес к антибиотикам из класса макролидов обусловлен возможностью их применения в клинической терапии и ветеринарии при лечении некоторыхВследствие своей низкой стабильности в кислой среде эритромицин А необратимо превращается, например, в желудочно-кишечномтракте при оральном введении, в производное, лишенное антибиотической активности, что определяет плохую биологическую доступность действующего вещества Н. А. Кйгзт, Аппиа Керогтв йп Меспса Спешйзтгу, 25, 119-128 0989).Для преодоления вышеуказанных недостатков исследование было направлено на соединения, которые, сохраняя хорошие антибиотические свойства эритромицина А, характеризовались бы более высокой стабильностью по отношению к кислотам и лучшими фармакокинетическими свойствами,такими, как, например, более высокая биологическая доступность при оральном введении, концентрация в крови, способность проникать в ткани и период полураспада.В качестве примера в данной области техники можно привести карбаматы и карбонаты эритромицина А или 9-0-оксима эритромицина А, описанные в заявках на европейский патент 0216169 и 0284203 (обе на имя Вееснаш Огоир РЬС), а также соединения, описанные в европейской заявке 0033255 (фирма Коивве 1-Нс 1 аГ).Егу обозначает остаток эритромицина А, в котором оксимовая группа (-М Егу) замещает карбонильную группу в положении 9 (ОЕгу) А обозначает прямую или разветвленную алкильную группу с 16 атомами углерода К обозначает, в частности, необязательно замещенную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода или группу -Ы(К 1)К 21 , в которой К и 112 имеют одинаковые или различные значения и обозначают атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу с 1-6 атомами углерода.Соединения, описанные в заявке на европейский патент 0033255, такие, как, например, 9- Ю- О-метоксизтокстметилоксим эритромицина А, 10709известный под международным незапатентованным названием рокситромицин Тне Мегск шаек, Х 1 изд., Мг 82531, 9- Ю- Ш-диметиламиншэтил оксим эритромицина А и 9- О- Ш-диэтиламинфэтилоксим эритромицина А,обладают спектром активности п уйго, сопоставимым с таковым эритромицина А, но обладают более высокой стабильностью по отношению к кислотам и лучшими фармакокинетическими свойствами. Указанные соединения,следовательно, проявляют антибиотическую активность по отношению к грамположительным микроорганизмам, таким, как стафилококки, стрептококки И ПНСВМОКОККИ, И ПО ОТНОШЕНИЮ К некоторым ГРЗМОТРИЦЯТСЛЬНЬПМ микроорганизмам, таким, как, например, Наеторппив шпиепъае и Наешорышз регшззйз.Согласно настоящему изобретению были обнаружены соединения,являющиеся 9-О-оксимовыми производными эритромицина А, в частности соединения, представляющие собой производные 9- О-(аминоалкил)оксима эритромицина А, частично подпадающие под объем, но не приведенные в качестве примера в европейской заявке 0033255, которые обладают более широким спектром антибактериальной активности по отношению к грамположительным микроорганизмам, прежде всего по отношению к грамотрицательным микроорганизмам, и улучшенными фармакокинетическими свойствами, такими, как, например, большая продолжительность действия и больший период полураспада при элиминации в тканях по сравнению с соединениями, описанными в вышеуказанной европейской заявке.Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения формулыгде А обозначает фенильную группу или гетероцикл с 5 или 6 членами, содержащийодин или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный 13 одинаковыми или различными группами,