Способ подбора дозы Варфарина больным казахской национальности с фибрилляцией предсердий

(51) 12 1/68 (2006.01) 01 33/68 (2006.01) 01 33/53 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и может быть использовано при назначении варфарина больным с фибрилляцией предсердий казахской национальности. Техническим результатом изобретения является повышение эффективности способа и исключение побочных эффектов от приема варфарина у казахов. Это достигается тем, что в заявляемом способе подбора дозы варфарина больным с фибрилляцией предсердий казахской национальности путем определения полиморфизма гена-1,согласно изобретению, при выявлении у больного казахской национальности генотипа ТТ гена-(1173 Т), варфарин назначают в более низких дозах, для поддержания международного нормализованного отношения (МНО) на уровне 2-3.(72) Беркинбаев Салим Фахатович Джунусбекова Гульнара Алдешовна Мусагалиева Айсулу Толекаевна Рысулы Мустафа Амантаева Асемгуль Нуралыевна Мекебекова Динара Маратовна(73) Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Научноисследовательский институт кардиологии и внутренних болезней Министерства здравоохранения Республики Казахстан(54) СПОСОБ ПОДБОРА ДОЗЫ ВАРФАРИНА БОЛЬНЫМ КАЗАХСКОЙ НАЦИОНАЛЬНОСТИ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и может быть использовано при назначении варфарина больным с фибрилляцией предсердий казахской национальности. Варфарин является антикоагулянтом непрямого действия, производным кумарина. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови(НАКГ), занимают лидирующие позиции в качестве препаратов выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений сердечнососудистых заболеваний. Хорошая доказательная база варфарина обусловливает его широкое применение в клинической практике. Варфарин доказал свою эффективность при лечении фибрилляции предсердий (ФП) в нескольких многоцентровых исследованиях ( 1, , , ), метаанализ которых свидетельствует о способности препарата снижать риск возникновения инсульта на 62. Однако применение варфарина требует жесткого лабораторного контроля международного нормализованного отношения (МНО), так как препарат имеет узкое терапевтическое окно (МНО 2-3). При этом эффективность препарата не доказана, если МНО менее 1,6, а при значении показателя более 3,0 достоверно увеличивается риск кровотечений. Несмотря на тщательный лабораторный контроль, поддержать уровень МНО в пределах 2-3, даже в многоцентровых исследованиях удается в 50-70 случаев, в то время как в рутинной врачебной практике - менее 40. Следовательно,изучение факторов,определяющих индивидуальную чувствительность к варфарину,остается крайне актуальным. Общепризнано, что одним из таких факторов являются генетические особенности пациента. Генетические особенности пациента, определяющие индивидуальную чувствительность к варфарину,могут быть связаны с полиморфизмом генов,кодирующих ферменты биотрансформации варфарина, и белков-мишеней варфарина. Известен способ лечения фибрилляции предсердий путем введения наряду с антиаритмическими средствами варфарина в дозе 15 мг в течение 6-8 дней с последующим через 1-1,5 месяца поддерживающим курсом в дозе 2-3 мг в течение 6-7 дней и через 2-3 месяца в дозе 1-2 мг в течение 5-7 дней.(Патент РФ 2256450, МПК А 61 31/35, опубл. 20.07.2005 г.) Недостатком данного способа является возможность возникновения осложнений, так как дозы варфарина назначаются без учета индивидуальных особенностей организма. Известен также способ подбора доз варфарина на основе генотипирования для казахской популяции,включающий типирование клинически значимых генов, таких как 29 (292, 293),1(169-) и дополнительным типированием 2(Инновац. патент РК 26761, МПК А 61 К 31/353, опубл. 15.04.2013, Бюл. 4). Недостатком данного способа является его сложность, которая заключается в определении нескольких генов и затем внесение множества данных о больном в Систему на сайте, доступ к которому может быть ограничен, либо система может давать сбои. Кроме того, данные, заложенные в Систему, имеют обобщенный характер и по ним нельзя судить о взаимосвязи генов - кандидатов с дозой варфарина у казахов. Задачей изобретения является создание эффективного способа подбора дозы варфарина больным с фибрилляцией предсердий казахской национальности,позволяющего подобрать оптимальную дозу данного препарата и исключить возникновения осложнений и побочных эффектов от назначенной терапии. Техническим результатом изобретения является повышение эффективности способа и исключение побочных эффектов от приема варфарина у казахов. Это достигается тем, что в заявляемом способе подбора дозы варфарина больным с фибрилляцией предсердий казахской национальности путем определения полиморфизма гена-1,согласно изобретению, при выявлении у больного казахской национальности генотипа ТТ гена-(1173 Т), варфарин назначают в более низких дозах, для поддержания международного нормализованного отношения (МНО) на уровне 2-3. Индивидуальная чувствительность к варфарину зависит от витамин -К- эпоксид-редуктазного комплекса (1), представляющего собой небольшой трансмембранный белок,докализованнный в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Витамин К является кофактором карбоксилирования Витамин - К зависимых белков (факторы свертывания , , ,), в результате чего происходит их активация. Витамин К-эпоксид редуктаза,участвующая в восстановлении эпоксидной формы витамина К в гидрохиноновую,является фармакодинамической мишенью для варфарина. Степень активности и валидности 1 генетически детерминирована. Известно ряд полиморфизмов в гене 1. Чаще всего изучают изменения на участке, расположенном в промотерной зоне гена, в положении 1173 С/Т. При этом гомозиготный вариант С/С является диким типом. При наличии гетерозиготного варианта С/Т,а тем более гомозиготного варианта Т/Т происходит снижение экспрессии гена, что проявляется уменьшением содержания 1 в гепатоцитах,что требует уменьшения дозы варфарина. Способ осуществляется следующим образом. Пациенту казахской национальности с фибрилляцией предсердий перед назначением лекарственной терапии с включением варфарина,проводят генетический анализ крови. При выявлении у больного генотипа ТТ гена 11173, назначают более низкую дозу варфарина для поддержания международного нормализованного отношения (МНО) на уровне 2-3. Пример. По заявляемому способу обследовано 50 больных казахской национальности с фибрилляцией предсердий, которым подбиралась доза варфарина эмпирическим способом до достижения МНО 2-3. У всех пациентов был произведен забор крови для проведения генетического анализа. Частотное распределение генотипов гена 1. Анализ распределения генотипов гена 11173 показал, что среди лиц казахской национальности частота дикого генотипа (СС) составляет 6, а на долю лиц-носителей мутантного Доза Частота Доза варфарина аллеля в гетерозиготном состоянии (СТ) приходится 56, в гомозиготном состоянии (ТТ) - 38. Доза варфарина в зависимости от полиморфизма гена 11173 Т у больных с фибрилляцией предсердий казахской национальности При анализе дозы варфарина в зависимости от полиморфизма гена 11173 установлено,что у носителей генотипа СС (дикого генотипа) доза варфарина, необходимая для поддержания МНО на уровне 2-3 составляет 6,251,56 мг, что почти в 2 раза выше, чем у гомозиготных носителей мутантного аллеля (ТТ) - 2,990,29 (р 0,05). Установленная зависимость позволяет сделать вывод, что для лиц казахской национальности,являющихся носителями мутантного аллеля гена 11173 Т, необходимы более низкие дозы варфарина для поддержания МНО на уровне 2-3,что важно учитывать для предупреждения возникновения кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии варфарином лицам казахской национальности. Таким образом, согласно заявляемому способу,лица казахской национальности с генотипом ТТ гена 11173 нуждаются в более низкой дозе варфарина, чем лица с гомозиготным носительством нормального аллеля. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ подбора дозы Варфарина больным казахской национальности с фибрилляцией предсердий,включающий определение полиморфизма гена -1, отличающийся тем,что при выявлении у больного казахской национальности генотипа ТТ гена (1173 Т), Варфарин назначают в более низких дозах,для поддержания международного нормализованного отношения на уровне 2-3.