2-метоксиафиллин и способ его получения

КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к получению новых производственных алкалоидов группы -спартеина,в частности, 2-метоксиафиллина, проявляющих биологически активные свойства, которые могут быть использованы в медицине как лекарственные препараты. 2-метоксиафиллин, проявляющий тромбоцитную активность, получен путем электрохимического метоксилирования на основе алкалоида-афиллина в среде метилового спирта в электролизере со свинцовым анодом с добавками . 2-метоксиафиллин проявляет тромбоцитную активность и нетоксичен.(72) Имангалиев Тельжан Альжанович Олжатаев Барс Абдукулович Журинов Мурат Журинович(56) А. с. СССР 1148295,01.12.198411021 А (Южно-Казахстанский государственный университет им. М.О. Ауезова Министерства образования и науки Республики Казахстан),14.12.2001106912 А (Лабенский А.С. и др.),01.01.1957 13814 Изобретение относится к области синтеза фармакологически активных веществ (ФАВ), обладающих тромбоцитной активностью, в частности, производных афиллина. Известен метоксианабазин, обладающий тромбоцитной активностью, и способ его получения путем электрохимического метоксилирования анабазина в безводном метиловом спирте на -аноде при плотности тока 0,05-0,07 А/см 2 в присутствии 0,050,1 М бромида аммония и концентрации исходного вещества 110-3-510-3 М (предварительный патент 11021, РК Метоксианабазин и способ его получения, кл. С 07 471/02, С 07 471/20, А 61 К 31/4545). Известен 2,5-диметоксиафиллидин (а. с. СССР 1148295, 01.12.1984), проявляющий тромбоцитную активность, который получают путем электрохимического метоксилирования алкалоида группы-спартеина-афиллидина в метанольном растворе 4 0,05-0,1 М на -аноде при плотности тока 0,03-0,07 А/см 2 и концентрации исходного вещества 110-3-310-3 М. Известные способы отличаются использованием дорогостоящего -анода и большими энергозатратами за счет использования высоких плотностей тока. Задачей изобретения является разработка нового фармакологически активного производного афиллина, а именно 2-метоксиафиллина, обладающего тромбоцитной активностью, а также более дешевого способа получения вещества. Поставленная задача решается получением нового соединения 2-метоксиафиллина формулы фически чистые пробы использовались для установления структуры полученного соединения методами ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопии. В ИК-спектре продукта в области функциональных групп, кроме характерных полос поглощения при 2920 см-1 (деформационные колебания С-Н 2 связей), появляется еще один пик при 2820 см-1, соответствующий связям -С-О-, где- СН 3,25 и т. д. Поскольку электролиз проходит в метанольной среде, можно предположить, чтоявляется -СН 3, т. е. пик с максимумом при 2820 см-1 относится к-ОСН 3 группе. В спектре сильная широкая полоса при 1240 см-1, характерная для -, сохраняется. По литературным данным (Наканиси Н.К. Интерпретация ИК-спектров. М. ИЛ,1973, с. 204), такие полосы поглощения характеризуют колебания связей. В ЯМР-спектре продукта и исходного афиллина можно заметить, что в интервале химического сдвига м.д.0-7 спектры идентичны. Такое сходство полностью подтверждает предположение о структурном сходстве молекулы продукта и молекулы исходного вещества. Отличие составляет появление одного пика при м.д.5,2, который соответствует по данным литературы (Сильверстейн Г., Басслер Г.,Моррил Г. Спектрометрическая идентификация органических соединений. М. Мир, 1977, с. 164 и др.) колебаниям алкоксигрупп. Интегральная интенсивность сигнала равна трем, следовательно, сигнал отвечает колебаниям трех протонов, из чего следует, что в молекуле продукта может находиться только одна алкоксигруппа, причем она должна быть метоксильной путем электрохимического метоксилирования афиллина в безводном метиловом спирте на свинцовом аноде при анодной плотности тока 0,01-0,02 А/м 2 в присутствии 0,05-0,1 М бромида натрия и при концентрации исходного вещества 0,005-0,01 М. Способ осуществляется следующим образом. В стеклянный электролизер заливают приготовленный раствор афиллина в метиловом спирте и подвергают воздействию постоянного тока. После проведения электролиза полученный электролит перегоняют, кубовый остаток обрабатывают вначале водой для удаления остатков , а затем ацетоном для удаления непрореагировавшего афиллина и высушивают. В результате получают продукт оранжевого цвета. Анализ полученного продукта осуществлялся методами тонкослойной хроматографии на пластинахв системе хлороформ-метанол-бензол в соотношении (312), проявителем служил 5 -ный водный раствор Драгендорфа (0,78) и колоночной хроматографии на окиси алюминиястепени активности по Брокману с элюлирующей смесью бензол-метанол в соотношении (12). Хроматогра 2 Таким образом, по данным ИК- и ЯМР-спектров можно сделать следующие заключения структура молекулы продукта сохраняется такой же, как структура исходного афиллина. Отличие заключается только в том, что в молекуле продукта содержится одна функциональная метокси-группа. На основании результатов анализа нами была предложена следующая брутто формула для конечного продукта - 16242 О 2. Положение метокси-группы в молекуле продукта определено следующим образом. Афиллин имеет цис-конформацию в форме кресло. При рассмотрении молекулы афиллина на модели Дрейдинга видно, что при такой конформации наиболее вероятными положениями для -ОСН 3 группы являются центры углеродных атомов 2, 6, 11, т. к. экваториальные протоны этих центров находятся в более подвижном состоянии, т. е. более способны к реакциям замещения. Причем при креслообразной цисконформации на модели молекулы афиллина полностью исключается возможность расположения-ОСН 3 группы в ортогональном положении у всех центров углеродных атомов. Следовательно, -ОСН 3 группа может замещать только экваториально расположенные атомы водорода. 13814 При сравнении масс-спектров продукта и исходного афиллина отмечено, что максимальный ион спектра продукта с /е 68 отличается от максимального иона спектра афиллина с /е 138 на массу 30. Такое отличие может быть при замещении одного атома водорода на одну -ОСН 3 группу с массой 31. Причем замещение может проходить только в первом изохинолиновом цикле в пиперидиновом кольце А, потому что в случае замещения во втором изохинолиновом цикле или же в кольце В, на спектре продукта были бы обнаружены точно такие же фрагменты с /е 84, 98, 110, 138, как в спектре афиллина, однако такие основные фрагменты в спектре отсутствуют. Положение 11 для -ОСН 3 группы в молекуле продукта можно сразу исключить, т. к. это положение находится во втором изохинолиновом цикле. Если бы метокси-группа находилась в положении 6,то на масс-спектре продукта можно было ожидать появление основного фрагмента с /е 130, т. е. перегруппировки протона углеродного атома 6, но на спектре образуется перегруппировочный ион с-ОСН 3 группы является положение 2. На основании вышеприведенных доводов, а также результатов физико-химических анализов продукт был идентифицирован как 2-метоксиафиллин со следующей структурной формулой 0,2 г 2-метоксиафиллина в виде порошка, при этом выход по веществу составляет 79,4 . Пример 2. Готовят раствор 0,01 М афиллина в 0,07 М метанольном растворе . В стеклянный электролизер заливают 100 мл свежеприготовленного данного раствора. Далее проводят электролиз при 0,015 А/см 2 при температуре 40 С. После окончания электролиза проводят операции, как указано в примере 1. Получают 0,24 г 2-метоксиафиллина. Выход по веществу составляет 83,4 . Пример 3. Готовят раствор 0,01 М афиллина в 0,1 М метанольном растворе . В стеклянный электролизер заливают 100 мл данного раствора. Далее проводят электролиз при 0,02 А/см 2. После окончания проводят операции, как указано в примере 1. Получают 0,18 г 2-метоксиафиллина, при этом выход по веществу составляет 78,1 . Повышение плотности тока выше 0,02 А/см 2 приводит к образованию веществ деструктивного характера. Уменьшение плотности тока ниже 0,01 А/см 2 также приводит к снижению выхода по веществу из-за снижения концентрации исходного вещества в приэлектродном пространстве. Оптимальными условиями процесса являются а 0,015 /см 2 0,07 Сисх 0,0140 С. Выход по току - 69,5 , выход по веществу - 83,4 . Медико-биологические испытания проводились в НИИ биорганической химии Республики Узбекистан. Установлено, что 2-метоксиафиллин проявляет тромбоцитную активность и нетоксичен. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. 2-Метоксиафиллин формулы где -. Примеры осуществления способа приведены ниже. Пример 1. Готовят раствор 0,005 М афиллина в 0,05 М метанольном растворе . В стеклянный электролизер заливают 100 мл свежеприготовленного данного раствора. Далее проводят электролиз при 0,01 А/см 2 при температуре 40 С в течение 30 минут. Полученный электролит перегоняют, а кубовый остаток обрабатывают сначала водой для удаления , а затем ацетоном для удаления непрореагировавшего афиллина и высушивают. Получают обладающий тромбоцитной активностью. 2. Способ получения 2-метоксиафиллина путем электрохимического метоксилирования афиллина концентрацией 0,005-0,01 М в метиловом спирте на свинцовом аноде при анодной плотности тока 0,010,02 А/см 2 в присутствии бромида натрия концентрацией 0,05-0,1 М