Кверцетин-5-О-анабазинид и способ его получения

КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Способ получения кверцетин-5-О-анабазинида путем электрохимического окисления кверцетина и анабазина концентрации 0,003-0,007 моль/л, в среде нитрометана в присутствии 0,1-0,2 моль/л 4 в качестве электропроводящей добавки, на стеклографитовом аноде в электролизере с керамической диафрагмой, при анодной плотности тока 0,0030,004 А/см 2. Полученный электрохимическим синтезом продукт кверцетин-5-О-анабазинид, состоящий из двух различных мономеров флавоноида кверцетина, обладающего противовирусным и противоопухолевым действием и алкалоида анабазина, который стимулирует дыхание, повышает кровяное давление и обладает наркотическим действием, вследствие этого кверцетин-5-О-анабазинид будет обладать более широким спектром фармакологического действия,чем исходные соединения.(72) Нарымбаева Зауре Каркиновна Надиров Казим Садыкович Приходько Наталья Александровна Надиров Рашид Казимович Шапошникова Марина Михайловна Власова Елена Видадиевна(57) Изобретение относится к области синтеза фармакологически активных веществ, а именно кверцетин-5-О-анабазинида. 11317 Изобретение относится к области синтеза фармакологически активных веществ, а именно кверцетин - 5-О-анабазинида. Способы получения кверцетин -5-О-анабазинида не известны и в литературе отсутствуют сведения об этом веществе. Задачей данного изобретения является создание нового соединения кверцетин-5-О-анабазинида электрохимическим синтезом. Поставленная задача решается путем электрохимического окисления кверцетина и анабазина концентрации 0,003-0,007 моль/л, в среде нитрометана в присутствии 0,1-0,2 моль/л 4 в качестве электропроводящей добавки, на стеклографитовом аноде в электролизере с керамической диафрагмой, при анодной плотности тока 0,003-0,004 А/см 2. Способ получения кверцетин-5-О-анабазинида осуществляется следующим образом. В стеклянный электролизер с керамической диафрагмой, стеклографитовым анодом и никелевым катодом, заливают нитрометан, добавляют 0,10,2 моль/л 4, тщательно перемешивают до полного растворения 4, вводят по 0,0030,007 моль/л кверцетина и анабазина и вновь тщательно перемешивают. Затем включают постоянный электрический ток анодной плотности 0,0030,004 А/см 2 и ведут электролиз при температуре 2025 С в течение 0,9-1,6 часа. После окончания электролиза вещество очищают химическим способом. Выход конечного продукта составляет 70-92 . Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами. Пример 1 В анодное пространство стеклянного электролизера, снабженного керамической диафрагмой, механической мешалкой и системой термостатирования,заливают 100 мл нитрометана, добавляют 0,1 моль/л 4, тщательно перемешивают до полного растворения 4, вводят по 0,005 моль/л кверцетина и анабазина. В катодное пространство заливают 50 мл 0,1 М раствора 4 в нитрометане. Электролиз ведут при анодной плотности тока 0,0035 А/см 2 при 25 , в течение 1 часа на стеклографитовом аноде с рабочей поверхностью 6 см. В качестве катода используют никель. После окончания электролиза рН доводят до 7 с помощью 4 и охлаждают до -10 С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают в эксикаторе. Полученный продукт хроматографируют на колонке(100 х 3 см) с силикагелем (ЛС 5/40), элюируя смесью бензолацетонэтанол (721), собирая фракции с 0,18. Получают чистый продукт с температурой плавления 372 С в количестве 0,213 г, что составляет 92 выхода продукта от теоретически рассчитанного. Пример 2 В анодное пространство стеклянного электролизера, снабженного керамической диафрагмой, механической мешалкой и системой термостатирования,заливают 100 мл нитрометана, добавляют 0,2 моль/л 4 тщательно перемешивают до полного растворения 4, вводят по 0,003 моль/л кверцетииа 2 и анабазина. В катодное пространство заливают 50 мл 0,1 М раствора 4 в нитрометане. Электролиз ведут при анодной плотности тока 0,003 А/см 2 в течение 0,9 часа при 25 на стеклографитовом аноде с рабочей поверхностью 6 см. В качестве катода используют никель. После окончания электролиза проводят операции, как указано в примере 1. Получают 0,097 г чистого продукта, что составляет 70 выхода продукта от теоретически рассчитанного. Пример 3 В анодное пространство стеклянного электролизера, снабженного керамической диафрагмой, механической мешалкой и системой термостатирования,наливают 100 мл нитрометана, добавляют 0,2 моль/л 4, тщательно перемешивают до полного растворения 4, вводят по 0,007 моль/л кверцетина и анабазина. В катодное пространство заливают 50 мл 0,1 М раствора 4 в нитрометане. Электролиз ведут при анодной плотности тока 0,004 А/см 2 в течение 1,6 часа при 25 на стеклографитовом аноде с рабочей поверхностью 6 см 2. В качестве катода используют никель. После окончания электролиза проводят операции, как указано в примере 1. Получают 0,234 г чистого продукта, что составляет 72 выхода продукта от теоретически рассчитанного. Для установления структуры полученного продукта использовали ИК-, ПМР-, УФ-спектры. ИК-спектр (пластина , 0.0013 мм), см-1 3100 -3600 (-ОН), 1710-1640 (С 0), 1590-1610(С), 1360 (-), 1180 (СС), 260-280 (С-Н). В ПМР- спектре продукта присутствуют все сигналы протонов при углеродных атомах флавоноидной части и сигналы протонов молекулы анабазина,за исключением сигнала у атома С в области 5,34 м.д. УФ-спектры указывают на замещение гидроксигруппы при 5 молекулы кверцетина (отсутствие батохромного сдвига длинноволнового максимума поглощения в присутствии хлорного цирконила). На основании спектров, определенной молекулярной массы (462) и элементарного состава продукта (С 64,94 , Н - 4,76 ,- 6,06 ,- 24,24 ) полученный электрохимическим синтезом продукт идентифицирован как кверцетин-5-О-анабазинид(252272), состоящий из двух различных мономеров флавоноида кверцетина, обладающего противовирусным, противоопухолевым действием, и алкалоида группы пиридина - анабазина, который стимулирует дыхание, повышает кровянное давление и обладает наркотическим действием. Вследствие этого кверцетин-5-О-анабазинид будет обладать более широким спектром фармакологического действия, чем исходные соединения. Наиболее эффективным растворителем является нитрометан, который хорошо растворяет исходные вещества, обеспечивает гомогенность реакционной среды и максимальный выход конечного продукта,обеспечивает технологию его выделения за счет плохой растворимости продукта при низких темпе ратурах (-10 С). Он малотоксичен, что повышает уровень безопасности при ведении работ. Наличие керамической диафрагмы предотвращает возможное восстановление исходных и конечного продуктов на катоде, повышая тем самым выход целевого продукта. Стеклографитовый анод обеспечивает максимальный выход продукта и обладает высокой устойчивостью к анодному окислению. Оптимальная анодная плотность тока 0,0035 А/см 2, анодная плотность тока выше 0,004 А/см 2 приводит к образованию побочных продуктов гидроксилирования и димеризации, а ниже 0,003 А/см 2 уменьшает выход до 40 и увеличивает время электролиза в 3-5 раз (табл. 1). Таблица 1 Влияние анодной плотности тока на выход целевого продукта Показатель Анодная плотность тока, А/см 2 0,001 0,002 0,003 0,0035 0,004 0,0045 Выход кверцетин-5-О-анабазинида,40 50 70 92 72 50 Изменение концентрации 4 выше 0,2 моль/л и ниже 0,1 моль/л на выход продукта практически не влияет, но при уменьшении концентрации 4 снижается электропроводность, что ведет к повышению напряжения на ячейке и температуры электролита увеличение концентрации 4 экономически не оправдано. Увеличение концентрации анабазина и кверцетина выше 0,007 моль/л ведет к образованию индивидуальных димеров анабазина и кверцетина, а уменьшение концентрации исходных веществ ниже 0,003 моль/л впоследствии затрудняет кристаллизацию кверцетин-5-0-анабазинида (табл. 2). Таблица 2 Влияние концентрации исходных веществ на выход целевого продукта Показатель Концентрация исходных веществ, моль/л 0,001 0,003 0,004 0,005 0,006 0,007 0,01 Выход кверцетин- 5-О-анабазинида,40 70 79 92 81 72 50 Таким образом, кверцетин-5-О-анабазинид получают электрохимическим окислением на стеклографитовом аноде из флавоноида кверцетина и алкалоида группы пиридина анабазина, взятых в количестве 3-710-3 моль/л, в среде нитрометана в присутствии 0,1-0,2 моль/л 4, при плотности тока 0,003-0,004 А/см 2. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 2. Способ получения кверцетин-5-Оанабазинида путем электрохимического окисления эквимолярных количеств кверцетина и анабазина концентрации 0,003-0,007 моль/л в среде нитрометана в присутствии 0,1-0,2 моль/л 4 в качестве электропроводящей добавки, на стеклографитовом аноде в электролизере с керамической диафрагмой,при анодной плотности тока 0,003-0,004 А/см 2.