Производные бензопиран-3-ола, фармацевтический состав и способ лечения и/или профилактики

(51)7 07 311/68, 07 407/12, 07 409/12, 61 31/353, 61 31/4433,61 31/381, 61 25/00, 61 9/00 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) ЧАН Вай НгоМОРГАН Элен Кэт Энн ТОМПСОН МервинЭВАНС Джон Моррис ( )(57) Изобретение относится к некоторым с ибензопиранам, имеющим замещенные бензамиды в положении С-4, и к их использованию в лечении и/или профилактике некоторых расстройств центральной нервной системы. 9437 Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к способам их получения и к их использованию в качестве терапевтических агентов. Опубликованная Европейская патентная заявка 0126311 раскрывает замещенные соединения бензопирана с активностью, снижающей кровяное давление, включая 6-ацетил-транс-4-(4-фторбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3 ол. Также ЕР-А-0 376 524, ЕР-А-0 205 292, ЕР-А-0 250 077, ЕР-А-0 093 535, ЕР-А-0 150 202, ЕР-А-0 076 075 и /89/05808 (Бичэм Груп плс) описывают некоторые производные бензопирана, которые обладают антигипертензивной активностью. ЕР-А-0 350 805 (Бирсдорф), ЕР-А-0 277 611, ЕРА-0 277 612, ЕР-А-0 337 179 и ЕР-А-0 355 565(Ххст Актингезельшафт) ЕР-А-0 466 131 (Ниссан Кемикл Индастриз Лтд), ЕР-А-00339562 (шитоми Фармасьютиклз) ЕР-А-415 065 (Е.Мерк) ЕР-А 450415 (Скуиб), ЕР-А-0482934, ЕР-А-0296975, О 2004-791 и /89/07103 также описывают некоторые бензопирановые производные, которые, согласно предположениям, обладают антигипертензивной активностью. ЕР-А-0 430 621 и ЕР-А-0 385 584 (Бичэм Груп плс) описывают разложение некоторых промежуточных химических соединений, применимых для получения соединений, описанных в вышеупомянутых патентных заявках. ЕР-А-0 139 992 (Бичэм Груп плс) описывает некоторые бензопирановые производные, которые имеют цис-изомерию в положении 3 и 4, эти соединения описаны как соединения, обладающие антигипертензивной активностью. РСТ/ 92/01045 (Смитклайн Бичэм плс) описывает некоторые фторбензоиламинобензопираны, пиранопиридины и тетрагидронафталины, в которых заместители в положениях 3 и 4 находятся в трансположении по отношению друг к другу. Эти соединения описаны как соединения, обладающие, помимо прочих, анксиолитивной и антиконвульсивной активностью. РСТ/ 93/02512 и / 93/02513 описывают дополнительные группы соединений, обладающих,помимо прочих, антиконвульсивной активностью. Эти патентные заявки не опубликованы на дату приоритета настоящей заявки. Настоящее изобретение относится к бензопиран 3-олам структурной формулы где 1 и 2 каждый одновременно есть водород или метил 3 есть водород или метил 4 есть водород или метил 2 5 есть 2,3-дихлорбензоиламино, 2,3-дихлор-4 фторбензоиламино, 3,5-дихлорбензоиламино, 3,5 дифторбензоиламино, 2-тиофенкарбониламино, 3 тиофенкарбониламино, 2,5-дихлор-3-тиофенкарбониламино, 2,3,5-трихлорбензоиламино, 2,3,4-трифторбензоиламино, бензоиламино, 3-иодбензоиламино, 5-фтор-2-метилбензоиламино, 5-хлор-2 метоксибензоиламино, 2,3-диметилбензоиламино, 3 хлор-4-фторбензоиламино, 2-фтор-5-пиридинкарбониламино, 2-феноксибензоиламино, 4-фторбензоиламино или 2-хлор-5-фтор-2-тиофенкарбониламино 6 есть водород или ацетил, и 7 есть водород или ацетил,или их фармацевтически приемлемым солям. К удивлению, было обнаружено, что некоторые соединения, приведенные ниже, обладают антиконвульсивной активностью и поэтому используются при лечении эпилепсии, и предполагается, что они также полезны для лечения или профилактики страха, мании, депрессии, нарушений, связанных с субарахноидальным кровотечением или нервным шоком, воздействий, связанных с абстиненцией в результате болезни Паркинсона, психоза, мигрени с и без ауры, церебральной ишемии, болезни Альцгеймера, шизофрении, ОКН, то есть обсессивнокомпульсивного нарушения и/или паники, и/или агрессии. Соответственно, настоящее изобретение дает цис-6-Ацетил-4-(2,3-дихлорбензоиламино)-3,4 дигидро-2 Н-1-бензопиран-3-ол,транс-6-Ацетил-4-(2,3-дихлор-4-фторбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран 3-ол,транс-6-Ацетил-4-(3,5-дихлорбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-бензопиран-3-ол,транс-6-Ацетил-4-(3,5-дифторбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол,транс-6-Ацетил-4-(2-тиофенкарбониламино)-3,4 дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол,транс-6-Ацетил-4-(3-тиофенкарбониламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол,транс-6-Ацетил-4-(2,5-дихлор-3-тиофенкарбониламино)-3,4-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол,цис-6-Ацетил-4-(2,5-дихлор-3-тиофенкарбониламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран 3-ол,транс-6-Ацетил-4-(2,3,5-трихлорбензоиламино)3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол,транс-6-Ацетил-4-(2,3,4-трифторбензоиламино)3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол,транс-6-Ацетил-4-бензоиламино-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол,транс-6-Ацетил-4-(3-иодбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-бензопиран-2 Н-бензопиран 3-ол,транс-6-Ацетил-4-(5-фтор-2-метилбензоиламино)3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол,транс-6-Ацетил-4-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран 3-ол, 9437 транс-6-Ацетил-4-(2,3-диметилбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол,цис-6-Ацетил-4-(2,3-дихлор-4-фторбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол,цис-6-Ацетил-4-(3-хлор-4-фторбензоиламино)3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол,транс-6-Ацетил-4-(2-фтор-5-пиридинкарбониламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран 3-ол,транс-6-Ацетил-4-(2-феноксибензоиламино)-3,4 дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол,транс-7-Ацетил-4-(4-фторбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол,транс-6-Ацетил-4-(2-хлор-5-фтор-2-тиофенкарбониламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол,цис-6-Ацетил-4-(2-хлор-5-фтор-2-тиофенкарбониламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол и цис-6-Ацетил-4-(2,3,4-трифторбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол или фармацевтически приемлемую соль этих соединений. Такие соединения в дальнейшем называются как соединения формулы . Следует признать, что соединения формулымогут иметь хиральные атомы углерода в позициях 3 и 4 и поэтому могут существовать как энантиомеры. Настоящее изобретение распространяется на каждый энантиомер и на его смеси, включая рацемические соединения. Далее следует признать, что отдельные энантиомерные соединения предпочтительны для различных использований, таким образом, для использований, помимо субарахноидального кровоизлияния или нервного шока, предпочтительны энантиомеры 3, 4 и 3, 4, в то время как для субарахноидального кровоизлияния или нервного шока предпочтительны энантиомеры 3,4 и 3, 4. Следует признать, что соединение формулыили его фармацевтически приемлемая соль также включает сольваты таких соединений, как, например, гидрат. Настоящее изобретение далее дает соединение формулы , или его фармацевтически приемлемую соль, как определено ранее, которые существуют преимущественно в энантиомерной форме 3, 4 или 3, 4, в зависимости от чего эти соединения являются цис или транс. Например, следует признать, что термин существует преимущественно в энантиомерной форме 3, 4 означает, что присутствует более 50 энантиомера 3, 4, по сравнению с энантиомером 3, 4. Более предпочтительно наличие более 60 энантиомера 3, 4, еще более предпочтительно,когда присутствует более 70 энантиомера 3, 4,еще более предпочтительно наличие более 80 энантиомера 3, 4 и более предпочтительно присутствие гораздо более 90 энантиомера 3, 4. Самое предпочтительное, когда имеется более 95 соединения энантиомера 3, 4 по отношению к энантиомеру 3, 4. То же самое относится к случаю 3, 4. Есть уверенность в том, что такие соединения и их фармацевтически приемлемые соли являются новыми и образуют предпочтительный аспект настоящего изобретения. Введение млекопитающим может быть пероральным, парентеральным, под язык или чрескожно. Количество, необходимое для лечения нарушений, описанных выше, зависит от обычных факторов, как, например, от характера и сложности нарушений, подлежащих лечению, и от веса млекопитающего. Однако стандартная доза обычно содержит от 1 до 1000 мг, соответственно, от 1 до 500 мг,например, в пределах от 2 до 400 мг, как, например,2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 и 400 мг активного соединения. Стандартные дозы обычно вводятся раз или несколько раз в день, например, 1, 2, 3, 4,5 или 6 раз/день, чаще от 1 до 4 раз/день, как, например, общая дневная доза обычно в пределах от 1 до 1000 мг для взрослого весом 70 кг, например, от 1 до 500 мг, то есть в пределах приблизительно 0,01-15 мг/кг/день, чаще 0,1-6 мг/кг/день, например, 1-6 мг/кг/день. Предпочтительно, чтобы соединение формулы вводилось в форме единично-дозированного состава, как, например, единично-дозированный состав, вводимый перорально, под язык, ректально,локально или парентерально (особенно внутривенно). Такие составы готовятся смешиванием и, соответственно, применяются для перорального или парентерального приема, и как таковые, могут быть в форме таблеток, капсул, жидких препаратов для перорального приема, порошков, гранул, лепешек,воспроизводимых порошков, инъецируемых и инфузионных растворов или суспензий либо суппозиториев. Предпочтительны составы для перорального приема, в частности, составы с определенной формой, предназначенные для перорального приема, поскольку они более удобны для общего пользования. Таблетки и капсулы для перорального приема обычно представлены в стандартной форме и содержат стандартные наполнители, как, например,связывающие вещества, наполнители, разбавители,таблетирующие вещества, смазывающие вещества,дезинтегрирующие вещества, красители, ароматизаторы и увлажнители. Таблетки могут быть покрыты в соответствии с известными способами в данной области исследования. Пригодные для использования наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и иные аналогичные вещества. Пригодные для использования дезинтегрирующие вещества включают крахмал,поливинилпирролидон и производные крахмала, как,например, крахмалгликолят натрия. Подходящие для использования смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Фармацевтически приемлемые увлажнители включают лаурилсульфат 3 9437 натрия. Эти твердые пероральные составы могут быть приготовлены стандартными методами смешения,наполнения, таблетирования и т. п. Повторные процессы смешивания могут быть использованы для распределения активного агента во всех этих составах с использованием больших количеств наполнителей. Такие операции, безусловно, являются стандартными в данной области исследования. Жидкие средства, предназначенные для перорального приема, могут быть в форме, например,водных или маслянистых суспензий, растворов,эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или иным подходящим средством до использования. Такие жидкие препараты могут содержать общеизвестные добавки, как, например,суспендирующие агенты, например, сорбитол, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например, лецитин,моноолеат сорбитана или акацию безводные связующие (которые могут включать пищевые жиры),например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые эфиры, как, например, эфиры глицерина, пропиленгликоль или этиловый спирт стабилизаторы, например, метил или пропил р-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту,и, при необходимости, стандартные ароматизаторы или красители. Составы для перорального приема также включают стандартные составы длительного выделения,как, например, таблетки или гранулы с энтеросолюбильной оболочкой. Для парентерального приема жидкие единичнодозированные формы приготавливаются из соединения и стерильного растворителя. Соединение, в зависимости от растворителя и концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено. Парентеральные растворы обычно приготавливаются путем растворения соединения в растворителе и стерилизации через фильтр перед заполнением в соответствующую пробирку или ампулу и запаиванием. Преимущественно вспомогательные лекарственные вещества, такие, как для местной анестезии, консерванты и буферные растворы также растворяются в растворителе. Для усиления устойчивости состав может быть заморожен после заполнения пробирки и вода удалена под вакуумом. Парентеральные суспензии приготавливаются аналогичным образом, за исключением того, что соединение суспендируется в растворителе вместо того, чтобы быть растворнным, и стерилизуется путем воздействия окиси этилена перед суспендированием в стерильном растворителе. Преимущественно поверхностно-активное вещество или увлажнитель включается в состав для того, чтобы способствовать равномерному распределению соединения изобретения. Как правило, к составам обычно прилагаются 4 письменные или печатные указания для использования в рассматриваемом медицинском лечении. Настоящее изобретение далее дает фармацевтический состав для использования при лечении и/или профилактике страха, мании, депрессии, нарушений,связанных с субарахноидальным кровотечением или нервным шоком, воздействий, связанных с отвыканием от злоупотребления такими веществами, как,например, кокаин, никотин, алкоголь и бензодиазепины, нарушений, поддающихся лечению или профилактике с помощью противосудорожных средств,как, например, эпилепсии болезни Паркинсона,психоза, мигрени, церебральной ишемии, болезни Альцгеймера, шизофрении и/или агрессии, который включает соединение формулыили его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также предлагает способ лечения и/или профилактики страха, мании, депрессии, нарушений, связанных с субарахноидальным кровотечением или нервным шоком, воздействий, связанных с отвыканием от таких злоупотребительных веществ, как кокаин, никотин, алкоголь и бензодиазепины, нарушений, поддающихся лечению и/или профилактике с помощью противосудорожных средств, как, например, эпилепсии болезни Паркинсона, психоза, мигрени, церебральной ишемии, болезни Альцгеймера, шизофрении и/или агрессии и включает введение пострадавшему эффективного или профилактического количества соединения формулыили его фармацевтически приемлемую соль. Другой особенностью настоящего изобретения является использование соединения формулыили фармацевтически приемлемой его соли для производства лекарственного препарата для лечения и/или профилактики тревожного состояния, маниакального синдрома, депрессии, расстройств, связанных с субарахноидальным кровоизлиянием или нервным шоком, явлений, связанных с отменой веществ злоупотребления, таких, как кокаин, никотин, алкоголь и бензодиазепин, расстройств, поддающихся лечению или предотвращению возникновения с помощью противосудорожных средств, таких, как эпилепсия, болезнь Паркинсона, психоз, мигрень, церебральная ишемия, болезнь Альцгеймера, шизофрения и/или агрессия. Следующей особенностью настоящего изобретения является получение фармацевтического состава, содержащего соединение формулыили фармацевтически приемлемую его соль и фармацевтически приемлемый носитель. Следующий особенностью настоящего изобретения является использование соединения формулы или фармацевтически приемлемой его соли как терапевтического средства, в частности, для лечения и/или профилактики тревожного состояния,маниакального синдрома, депрессии, расстройств,связанных с субарахноидальным кровоизлиянием или нервным шоком, явлений, связанных с отменой веществ злоупотребления, таких, как кокаин, нико 9437 тин, алкоголь и бензодиазепин, расстройств, поддающихся лечению или предотвращению возникновения с помощью противосудорожных средств, таких, как эпилепсия, болезнь Паркинсона, психоз,мигрень, церебральная ишемия, болезнь Альцгеймера, шизофрения и/или агрессия. Такие составы можно приготовить, как описано выше. Как правило, цис-соединения формулыможно приготовить из соответствующих транс-соединений, способы приготовления которых описаны в ЕР-0126311, ЕР-0376524, ЕР-205292, ЕР-0250077,ЕР-0093535, ЕР-0150202, ЕР-0076075, /89/ 05808, ЕР-0350805, ЕР-0277611, ЕР-0277612, ЕР 03371279, ЕР-0339562, ЕР-0355565, ЕР-А-415065(Е. Мерк), ЕР-А-450415 (Сквибб), ЕР-0466131, ЕРА-0482934, ЕР-А-0296975, -2004-791 и О/89/ 07103. Цис-соединения формулыможно приготовить на основе способов, описанных в ЕР-А-0139992 или аналогичных ему. Цис-соединения формулыможно также приготовить в соответствии с процедурами, описанными .и др., .. Раздел молекулярной фармакологии 245,165-171 (1993). Следует отметить, что рацемические соединения формулымогут быть растворенными или энантиометрически очищенными соединениями формулы , которые могут быть приготовлены,используя традиционные в этой области процедуры,в частности, используя процедуры, описанные в ЕР-0430631 и ЕР-0355584. Следует также отметить, что предпочтительно,чтобы соединения формулыможно было приготовить в требуемой энантиометрической форме путем создания хирально чистого полимера, используя катализаторы и условия, описанные в 91/14694 или О 93/17026 с последующим преобразованием полимеров в требуемое соединение формулы ,используя описанные здесь процедуры. Транс-соединения формулыможно приготовить в соответствии с методиками, описанными в/ 92/01045, которые со ссылкой на него включены в настоящее описание,или транссоединения формулымогут быть приготовлены в соответствии со способами, аналогичными способам, описанным в одном из упомянутых патентов. Следующие соединения были приготовлены способами, аналогичными способам, описанным в вышеупомянутых патентах и публикациях. Следующие описания, примеры и результаты фармакологических испытаний иллюстрируют настоящее изобретение. Описание 1 2,3-Дихлор-4-фтор-бензойная кислота 2,3-Дихлорофторбензол (5 г), трихлорид алюминия (6,91 г) и ацетилхлорид (3,85 мл) нагревались при температуре 130 С в течение 20 часов в аргоне. Черный остаток выливался на смесь концентриро ванная 1-лед, и добавлялся эфир. Слои разделялись, и органическая фаза вымывалась насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором с последующим высушиванием над безводным сульфатом магния. Фильтрация и выпаривание давали черный осадок, который обрабатывался нгексаном. н-Гексановый раствор фильтровался, и растворитель выпаривался с получением 2,3-дихлор 4-фторацетофенона (1,04 г). Этот сырой материал (0,69 г), 5 раствор гипохлорида натрия (23 мл) и диоксан (20 мл) нагревались в колбе с обратным холодильником в течение 16 часов. Раствор охлаждался и упаривался, затем добавлялась вода (20 мл) вместе с конц. НС 1 до получения рН 1, и осажденное твердое вещество фильтровалось и рекристаллизовалось из ацетона с водой с получением 2,3-дихлор-4-фторбензойной кислоты (0,36 г). Описание 2 цис-8-ацетил-2-(3-хлор-4-фторфенил)-3 а,9 дигидро-4,4-диметил-4 Н-бензопирано 4,3 оксазол Раствор транс 6-ацетил-4-(3-хлор-4-)-фторбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-бензопиран-3-ола (пример 62 в 94, 13656) (3,37 г 8,6 ммоль) в сухом дихлорметане (90 мл) и диэтиламинотрифторид серы(1,40 мл 10,59 ммоль) выдерживали при комнатной температуре в течение 2 дней. Выпаривание в вакууме после хроматографии остатка на Кизельгеле 60 в смеси 25 этилат/н-гексан дало оксазолин заголовка в виде бесцветной смолы (2,50 г 78 ). 1 Н ЯМР (3)1,35 (3 Н, ), 1,59 (3, ), 2,60(1, ), 7,82 (1, ), 8,00 (1, ), 8,10 (1, ). Пример 1. цис-6-Ацетил-4-(2,3-дихлорбензоиламино)-3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-3-ол транс-6-Ацетил-4-(2,3-дихлорбензоиламино)-3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-3-ол (0,84 г) растворили в дихлорметане (50 мл) добавили диэтиламинотрифторид серы(0,325 мл) и раствор перемешивали в течение ночи. Смесь выпарили досуха и подвергли хроматографии на Кизельгеле 60. Вымывание посредством 212- в градиентном элюировании дало светло-желтую смолу (0,71 г),которую выдерживали в диоксане (20 мл) и в воде(6 мл), содержащей 5 Н 2 О 4 (3 мл) в течение 2-х дней. Основность смеси повысили посредством твердого бикарбоната натрия, перемешивали в течение 2-х часов и выпарили досуха. Смесь разделили на этилацетат и воду и органический слой промыли рассолом. Органический слой высушили в присутствии безводного сульфата натрия, отфильтровали и упарили до получения светло-желтой смолы (0,639 г). Продукты, полученные в результате этой реакции и предшествующей (0,3 г), соединили и подвергли хроматографии на Кизельгеле 60. Элюирование смесью дихлорметан - 1 метанол дало белое твердое вещество (0,47 г), а перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан и затем ацетон-гексан дала соеди 5). Пример 2. транс-6-Ацетил-4-(2,3-дихлор-4 фторбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1 бензопиран-3-ол Соединение этого примера было получено взаимодействием 2,3-дихлор-4-фторбензойной кислоты(описание 1) с транс-6-ацетил-4-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол -(-)-манделатной солью согласно методу, использованному в примере 1. Соединение заголовка подвергли перекристаллизации из смеси ацетон-гексан в виде кристаллов с точкой плавления 205-206 С 20 17,6 (МеОН, с 0,44)./ (С) 428,426 ( 20, 30 ,201824, вычислено 426,3) 392 (10), 203(6 мл) выдерживали при комнатной температуре в течение 1 дня. Добавили избыток 3 и полученную в результате реакции суспензию выдерживали при комнатной температуре в течение 2-х часов. Смесь концентрировалии затем разделили между этилацетатом и водой. Органический слой промыли водой, рассолом и высушили (24). Выпариваниедало светло-жлтую смолу,которую хроматографировали на Кизельгеле 60 в смеси 25 этилацетат/н-гексан. Объединение соответствующих фракций с последующей перекристаллизацией из смеси ацетон/н-гексан дало соединение заголовка в виде белых кристаллов (1,20 г 46 ). Точка плавления - 151-153 СНайдено С - 61,04, Н - 4,91,- 3,86 20194, вычислено С - 61,31, Н - 4,89 и- 3,57(3, ), 3,85 (1, ), 5,67 (1, ), 6,92 (1, ),7,03-7,20 (1, ), 7,78-7,90 (2, ), 7,95 (1, ). Пример 19 транс-7-Ацетил-4-(4-фторбензоил амино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3 ол точка плавления - 189-193 С/358 ( 100 , 20204 вычислено 357,4). Пример 20 транс-6-Ацетил-4-(2-фтор-5-пиридинкарбониламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран 3-ол точка плавления - 84 С/ (АР) 359 (МН 100 , 191924 вычислено М 358,4). Пример 21 транс-6-Ацетил-4-(2-феноксибензоиламино)-3,4 дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол точка плавления - 208 С/ (АР) 432 ( 90 , С 26 Н 255 вычислено М 431,4). Следующие примеры приготовленыиспользованием процедур, которые аналогичны тем, которые описывались выше. Пример 22 транс-6-Ацетил-4-(2-хлор-5-фтор-2-тиофенкарбониламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол Пример 23 цис-6-Ацетил-4-(2-хлор-5-фтор-2-тиофенкарбониламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ол ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ 1. Тест на социальное взаимодействие крыс Соединения формулыили их фармацевтически приемлемые соли могут быть проверены на терапевтическую эффективность, используя описанную ниже процедуру. Потенциальные анксиолитические свойства оцениваются с помощью методики социального взаимодействия крыс, первоначально описанной Файл(1980, . . , 2, 219-238). В данной модели анксиолитические агенты селективно увеличивают социальное взаимодействие независимо от любого воздействия на локомоторную активность. Метод Самцы крыс - ( , ,250-300 г) до проведения тестирования изолировались по одному на 3 дня. Затем в день тестирования животные произвольно объединялись в группы по 8-16 особей и получали орально, из расчета 1 мл/кг,различные дозы соединения (1-300 мг/кг) или носителя. Спустя 60 минут после введения, самцы крыс парами одного веса и одинаковой полученной дозы(встречаясь первый раз) помещались в бокс социального взаимодействия под яркий свет в незнакомые условия. Боксы 54 х 37 х 26 см изготовлены из белого плексигласа с прозрачной передней стенкой из плексигласа. Пол был разделен на 24 равных квадрата и ярко освещен (115 люкс). Время, проведенное (секунды) в активном социальном взаимодействии (фыркание, ухаживание, следование друг за другом, вскарабкивание, лазание на или под друг друга, боксирование, покусывание), учитывалось 7 9437 вслепую дистанционным наблюдением как число пересеченных квадратов (как показатель двигательной активности). Средняя и стандартная погрешность времени,проведенного в социальном взаимодействии, и число пересеченных квадратов затем вычислялось для каждой конкретной группы, получившей соединение, и вызванные препаратом изменения выражались как процент снижения или увеличения относительно контрольных показателей. Статистическое сравнение проводилось между группами, получавшими носитель и препарат, используя методику множественного сравнения Даннета, базирующуюся в основном на одном способе анализа вариации. Препараты суспендировались в 1 метилцеллюлозе. 2. МЭП ТЕСТ Тест порогового максимального электрошокового приступа (МЭП) на грызунах оказывается особенно чувствительным для выявления потенциальных противосудорожных свойств (. ,. , 1988). В данной модели противосудорожные вещества повышают порог электрически вызванных припадков, тогда как проконвульсанты снижают порог припадков. Метод Мыши (самцы,, штамм- 1,25-30 г) произвольным образом объединялись в группы из 10-20 особей и получали орально или интраперитонеально из расчета 10 мл/кг различные дозы соединения (0,3-300 мг/кг) или носителя. Затем мыши 30 или 60 минут после приема дозы подвергались одиночному электрошоку (0,1 сек, 50 Гц, синусоидальная форма), воздействующему через роговичные электроды. Средний ток и среднеквадратичная ошибка, необходимые для того, чтобы вызвать тонический припадок у 50(50) мышей в индивидуально обработанной группе, определялись методом вверх-вниз,и(1948). Для статистического сравнения групп, получавших носитель и препарат, использовался методи(1949). Для контрольных животных СС 50 обычно составляет 14-18 мА. Следовательно, первое животное контрольной группы подвергалось воздействию тока 16 мА. Если тонический припадок не происходил,то для последующей мыши ток увеличивался. При возникновении тонического припадка ток уменьшался, и так до тех пор, пока не подвергались испытанию все мыши группы. Вычислялось процентное увеличение или уменьшение СС 50 для каждой группы, которое сравнивалось с контрольной группой. Исследования проводились с использованием шокового генератора постоянного тока фирмы, обычно используемого для общего регулирования изменения уровня шока от 0 до 300 мА с шагом 2 мА. Препараты суспендировались в 1 метилцеллюлозе. Результаты 8 Соединение примера 17 увеличивало порог шока на 105 при 10 мг/кг перорально. 3. Х-лабиринт Соединения формулыили фармацевтически приемлемые их соли могут быть проверены на терапевтическую эффективность, используя описанную ниже процедуру Введение Х-лабиринтовым тестом на беспокойство( и ) обследуется экспериментальный отклик необученных крыс в окружении, в котором предлагаются как беспокоящие (открытые ходы) и относительно небеспокоящие (закрытые ходы) участки. Выборочное увеличение в исследовании открытых ходов после введения препарата принимается поэтому как свидетельство успокаивающего воздействия. Метод Х-лабиринт возвышался на 70 см над полом и состоял из двух закрытых ходов 45 см (длина) х 15 см (ширина) х 10 см (высота) и двух открытых ходов 45 х 10 х 1 см, расположенных так, что два хода каждого типа располагались напротив друг друга. Оба типа ходов размечаются на две равных секции. Крысы помещаются в центре Х-лабиринта и наблюдаются в течение 10-минутного периода, в течение которого регистрируются следующие параметры 1) количество вхождений на него, время, затраченное на (а) открытые участки, (б) закрытые участки,(в) конец открытого участка и (г) конец закрытого участка. 2) Количество пересеченных секций. Опасливые движения, выказываемые на открытых участках, превышают таковые на закрытых участках, и крысы обычно демонстрируют явное предпочтение закрытым участкам. Успокаивающие препараты увеличивают количество сделанных вхождений и время, затрачиваемое на внешнюю половину открытых участков, а также в целом процент сделанных вхождений и время, затраченное на это для открытых участков. Указанные четыре измерения беспокойства, а также общее количество пересеченных секций рассчитывались для каждого животного. Препараты назначались интраперитонеально или орально группам от 6 до 12 крыс за 60 минут до испытания. Для статистического сравнения между группами, получившими носитель и препарат, использовалсятест Ма- (с двумя пологими концами). и , . ., 1984,327,1-5 4. Затяжной церебральный вазоспазм беспородной собаки Соединения формулыили их фармацевтически приемлемые соли могут быть проверены на терапевтическую эффективность, используя описанную ниже процедуру. В данном исследовании используется двадцать пять самцов беспородных собак весом 9-12 кг. Содержание и уход за животными осуществляется в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных Публикация 9437 процедуры с использованием лабораторных животных одобрены Учрежденным комитетом защиты животных при Смитклайн Бичэм Фармасьютикал. Каждое животное анестезируется пентобарбиталом (35 мг/кг, внутривенно) и помещается на подогретый операционный стол, лежа на спине. Все животные затем трахеотомируются, парализуются (тубокурарином 0,1 мг/кг, внутривенно) и искусственно вентилируются комнатным воздухом. Чтобы обеспечить стабильную и адекватную вентиляцию на протяжении каждого эксперимента, непрерывно контролируется конечное приливно-отливное 2( 2) и периодически проводится анализ газового состава артериальной крови. Полиэтиленовые канюли помещаются в левую наружную шейную вену и в правую бедренную артерию соответственно для ввода препарата, слежения за артериальным давлением крови и взятия проб крови. Затем через левую бедренную артерию с помощью дакронового катетера Лехмана на 5 французских пунктов (1 ф.п. 0,376 мм) (,МА) проводится трансбедренная катетеризация. При необходимости до проведения эксперимента осуществляется анестезия пентобарбиталом (5 мг/кг,внутривенно). Влияние соединений настоящего изобретения на острый церебральный вазоспазм оценивалось на 15 собаках. Для всех животных при введении радиоконтрастного вещества ( 300) получают контрольную цифровую разностную ангиограмму передней спинной артерии и базальной артерии. Затем у каждой собаки было взято 4 мл спинномозговой жидкости из дорсальной полости через пункцию иглой атлантозатылочной мембраны, и было введено 4 мл собственной венозной крови. Затем ангиограмма для каждой собаки повторялась через 30 минут, сопровождая внутрисосудистое введение крови, и определялся и количественно оценивался острый вазоспазм. Введение носителя(10 полиэтиленгликоль 200) в течение 30 минут не оказывало влияния на острый вазоспазм. Влияние 30-минутного введения тестируемых соединений на ревентируемость острого вазоспазма наблюдалось на базальных и передних спинных артериях. Влияние соединений настоящего изобретения также проверялось на хронической модели затяжного церебрального вазоспазма (две модели кровотечения церебрального вазоспазма) у собак. В этой модели снималась контрольная спинно-мозговая ангиограмма, и (как и выше) на 1-й день внутрисосудисто назначалась собственная кровь. На 3-й день внутрисосудистое введение крови повторялось,и на 7-й день для всех животных ангиографически проводилась количественная оценка сильного затяжного вазоспазма. Введение носителя (10 полиэтиленгликоль 200) в течение 60 минут не оказало влияния на базальные и передние спинные артерии(5). Влияние введения тестируемых соединений на ревентируемость значительного затяжного вазоспазма указывало на активность соединения. 5. Соединения формулыили их фармацевти чески приемлемые соли могут быть проверены на терапевтическую эффективность, используя описанные ниже процедуры. 1 Антипаркинсоновская активность Крысиная модель поражения 6-гидроксидопамином Вышеуказанный тест, как он описан у 1971,.367, 49-68, и/или, , 1971,.367, 69-93,может быть использован для определения антипаркинсоновского воздействия соединений формулыили их фармакологически приемлемых солей. 2 Антипсихотическая активность Крысиная модель гиперподвижности, вызванной амфетамином Вышеуказанный тест, как он описан у, и , М, 1980,, 88,551-579, может быть использован для определения антипсихотического воздействия соединений формулыили их фармакологически приемлемых солей. 3 Антимигрениевая активность Кортикально разлитая депрессия и мигрень Вышеприведенный тест, как он описан уи др.,, 411, 78-80, может быть использован для определения антимигрениевого воздействия соединений формулыили их фармакологически приемлемых солей. Подготовка животных Эксперименты проводились на кошках и котах(2,5-3,0 кг), которые привязывались на ночь со свободным доступом к воде. Анестезия была вызвана 4-5 галотаном и поддерживалась внутривенным назначением -хлоралозы (90-110 мг/кг). Ректальная температура и кислотно-щелочное равновесие поддерживалось в пределах психологической нормы. Правая бедренная артерия и вены были канюлированы для измерения кровяного давления, отбора артериальной крови и назначения препарата, соответственно. С учетом кровяного давления также определялся и регистрировался пульс. Были сделаны краниотомия и директомия левой боковой теменной кости, и мозг был покрыт слоем предварительно нагретого до 37 С минерального масла. Были исследованы изменения диаметра сосудов с помощью прижизненной видеомикроскопии и записаны на видеоленту. Индукция кортикальной разлитой депресии(КРД) КРД вызывалась назначением небольшого количества (30 мг кристаллического) КС 1 в область надсильевой извилины, далеко отстоящей от регистрирующих электродов, наблюдаемые сосуды и другие кровеносные сосуды. Так как головной мозг покрывается слоем подогретого минерального масла, то КС 1 растворяется в мозге медленно, в течение 5-минутного интервала применения. Спустя указанное время оставшийся КС 1 смывался с поверхности мозга с помощью солевого тампона. В течение 120 минутного интервала регистрировались изменения внеклеточного потенциала и артериального и ве 9 9437 нозного диаметра. Обработка препаратом За 90 минут до КРД было назначено соединение примера 17, суспензия (10 мг/кг, . р.) или носитель(1 лабрасол, внутрибрюшинно). В течение периода наблюдения на контрольных животных (4) отслеживались репродуцируемые явления КРД, вызванные КС 1. В противоположность этому при обработке животных (3) соединением примера 17 были выявлены только начальные явления КРД в ответ на применение КС 1. Общее среднее (мин - макс) количество КРД явлений в контрольной и обработанной группах составило 5,5(р 0,05) уменьшенная до 13,7 0,3 мин в группе животных (3), обработанных соединением примера 17. 4 Церебральная ишемия Тест на когтистых монгольских песчанках Экспериментыпроводились на когтистых монгольских песчанках весом 60-80 г. Временная ишемия переднего мозга вызывается двусторонней перевязкой сонной артерии при анестезии 2,5 изофлоураном в 1002, животные помещались на подогревающую подкладку для поддержания температуры 37 С. Открывались обычные сонные артерии, и на обе артерии помещались аневризматические зажимы на определенный период времени растворенный в солевом растворе, был назначен интраперитонально в виде шарика за 30 минут до закупорки (предварительная обработка) или сразу после нее и снова при 6 ч повторной перфузии,сопровождаемой той же дозой (два раза в день) в течение 2 дней (постобработка). Для количественной оценки СА 1 нейронов животные умерщвлялись при 7-дневной постишемии и перфузировались буферизированным формалином. Головной мозг удалялся, хранился в формалине в течение 3 дней, заключался в парафин, нарезался на корональные срезы толщиной 7 мкм (1,5-1,9 мм сзади до темени 15) и окрашивался тионином. В 3 срезах для каждого животного подсчитывалось количество неповрежденных нейронов длиною более 70 мкм в СА 1 слое на обеих сторонах гиппокампа. МСАО метод От коммерческих поставщиков ( , ,и, соответственно) были получены три штамма зрелых самцов крыс 18-недельного возраста (весом 200-300 г) и содержались в течение 2-4 недель до использования в настоящих исследованиях. С целью проверки, что исследуемые штаммы животных действительно являются гипертензивными и нормотензивными, группы животных из каждого штамма анестезировались 2 изофлоураном (, , 1) и постоянно готовились с соблюдением требований асептики для регистрации кровяного давления. Бедренная артерия канюлировалась полиэтиленовой трубкой (РЕ 60 10. , ) с расширением точно в нисходящую аорту. Трубка проводится подкожно от артерии и выводится наружу между лопатками точно ниже задней стороны шеи, очищается/заполняется стерильным изотонически солевым раствором. Разрезы закрываются 2-0 шелковым швом и обрабатываются 5 лидокаиновой мазью (, , М.А.). Животные отходят от хирургической операции/наркоза в течение 5 мин. Среднее артериальное кровяное давление регистрируется от 4 до 5 ч после операции в течение 5 мин на крысу путем подключения наружного конца трубки каждой крысы к датчику давления Статхэма(2.3.,) с выводом на полиграф (Модель 711, ., . ). Методика очагового удараили мнимая хирургическая операция проводится на ,крысах под натрий пентобарбуталовым наркозом (65 мг/кг, внутрибрюшинно, добавляемым при необходимости). Всем животным предоставляется свободный доступ к пище и воде до и после операции. На протяжении хирургической операции поддерживается температура тела 37 С с помощью подогревающей подкладки. Операция проводится подобно тому, как описано выше (2.4). Правая задняя поверхность головы выбривается и обрабатывается провидон-иодином, и крыса помещается в стереотаксическое устройство (, , ) оперируемой (правой) стороной верхней частью головы. Между глазной впадиной и наружным слуховым проходом делается 12 см разрез. Темпоральный мускул отсекается от черепа и вытягивается без повреждения скульной кости или височно-нижнечелюстного нерва. Под операционным микроскопом и орошением солевым раствором делается 2-3 мм трепанация точно клювовидная к скульно-плоскому черепному шву. Твердая мозговая оболочка вскрывается над артерией с помощью модифицированного конца иглы 30 размера. Для постоянного правого , используя электрокоагуляцию (Электрохирургический генератор 2,., , ), артерия была одновременно сомкнута и разрезана дорсально к боковому обонятельному тракту на уровне нижней церебральной вены. Затем над местом трепанации помещается небольшой кусок стерильной пропитанной солевым раствором гельпены ( 1) и темпоральный мускул и кожа закрывается двумя слоями. Животным дается возможность оправиться от наркоза под обогревательной лампой, и затем они возвращаются в свои клетки. Животные умерщвляются после 24-часового воздействия МСАО, и мозг готовится для реактивного гистологического обследования. Измерения ишемического повреждения После неврологической оценки (24 часа после хирургической операции) крысы умерщвляются высокой дозой натрий пентабарбитала. В пределах 2-3 минут мозг удаляется и делается шесть корональных срезов передней части мозга (толщиной 9437 2 мм) на уровне обонятельных луковиц в направлении кортикально-мозжечкового соединения с помощью устройства для получения срезов крысиного мозга (59)ж -.,, . Затем эти срезы переднего мозга сразу же погружаются в 1 раствор трифенилтертазолиум хлорида (ТТХ) в фосфатном буферном растворе при 37 С на 20-30 минут (6.78). Затем выровненные ткани фиксируются фильтрацией в 10 фосфатном буферизованном формалине. Обе стороны каждой ТТХ-выровненного разреза фотографируются в цвете с помощью поляроидной камеры. Полученные фотографии анализируются для количественного определения ишемического повреждения с помощью системы обработки изображений (3000, .). Для каждого животного оцениваются морфологические изменения,Процент отека полушария вызванные хирургической операцией в переднем мозге (всего 11 плоских поверхностей). 11 плоских изображений были получены с каждой стороны шести разрезов толщиной 2 мм и соответствуют приблизительно поверхностям 1 мм частей от 5 мм до -5 мм от темени и включают весь передний мозг. Указанные поверхности плоских изображений (с фотографий) оцифровываются и используются в системе обработки изображений для планиметрического определения размера инфаркта и отека. Для каждого среза определяется два параметра ишемического повреждения, вызванного МСАО, как это описано выше (2,4,98,122). Отек полушарий выражается процентом увеличения размера затронутого (т. е. на оперированной стороне) полушария по сравнению с противоположным (нормальным) полушарием и вычисляется следующим образом Площадь затронутого полушарияПлощадь противоположного полушария Площадь противоположного полушария Размер инфаркта, который выражается как процент инфарктного среза по отношению к проПроцент размера инфаркта полушария тивоположному (нормальному) полушарию, вычисляется следующим образом Площадь инфаркта х 100 Площадь противоположного полушария Размер отека и инфаркта выражается по отно- редозировкой натрий пентобарбитала спустя 24 часа шению к противоположному полушарию (т. е. вы- после мнимой или МСАО хирургической операции. званное ишемическое повреждение нормализуется Мозг быстро удалялся, передний мозг отделялся по на нормальное противоположное полушарие). Ука- кортикально-мозжечковому соединению и разрезалзанные параметры определяются для каждого среза ся на два полушария, и для каждого полушария педля определения профиля повреждения по всему реднего мозга замерялся химический баланс на переднему мозгу (т .е. профиль переднего мозга)Н 5 (.,и для суммированных изменений передней части , ) в течение 2 минут после декапитамозга путем суммирования данных по отдельным ции. По той же самой шкале был определен сухой вес после высушивания полушария при 80 С в тесрезам в указанных формулах. Проявление отеков мозга, связанных с отеком чение 48-72 часов. Содержание воды в каждом пополушария, вызванного МСАО, было оценено пу- лушарии было подсчитано по разности между сытем сравнения влажного/сухого веса, как было опи- рым и сухим весом в виде процентной доли от сысано ранее (45, 118). Крысы были умерщвлены пе- рого веса Сырой вессухой вес Процентное содержание водых 100 Сырой вес 1 и 2 каждый одновременно есть водород или метил 3 есть водород или метил 4 есть водород или метил 5 есть 2,3-дихлорбензоиламино, 2,3-дихлор-4 фторбензоиламино, 3,5-дихлорбензоиламино, 3,5 дифторбензоиламино, 2-тиофенкарбониламино, 3 тиофенкарбониламино, 2,5-дихлор-3-тиофенкарбониламино, 2,3,5-трихлорбензоиламино, 2,3,4-трифторбензоиламино, бензоиламино, 3-иодбензоиламино, 5-фтор-2-метилбензоиламино, 5-хлор-2-метоксибензоиламино, 2,3-диметилбензоиламино, 3 хлор-4-фторбензоиламино, 2-фтор-5-пиридинкарбониламино, 2-феноксибензоиламино, 4-фторбензоиламино или 2-хлор-5-фтор-2-тиофенкарбониламино 6 есть водород или ацетил, и 7 есть водород или ацетил,или их фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что выбрано из группы, состоящей из цис-6-Ацетил-4-(2,3-дихлорбензоиламино)-3,4 дигидро-2 Н-1-бензопиран-3-ола,транс-6-Ацетил-4-(2,3-дихлор-4 фторбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1 бензопиран-3-ола,тран-6-Ацетил-4-(3,5-дихлорбензоиламино)3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-бензопиран-3-ола,транс-6-Ацетил-4-(3,5-дифторбензоиламино)3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ола,транс-6-Ацетил-4-(2-тиофенкарбониламино)-3,4 дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ола,транс-6-Ацетил-4-(3-тиофенкарбониламино)3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ола,транс-6-Ацетил-4-(2,5-дихлор-3-тиофенкарбониламино)-3,4-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ола,цис-6-Ацетил-4-(2,5-дихлор-3-тиофенкарбониламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран 3-ола,транс-6-Ацетил-4-(2,3,5-дихлор-3-трихлорбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ола,транс-6-Ацетил-4-(2,3,4-дихлор-3-трифторбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметал-2 Н-1-бензопиран-3-ола,транс-6-Ацетил-4-бензоиламино-3,4-дигидро 2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ола,транс-6-Ацетил-4-(3-иодбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-бензопиран-2 Н-бензопиран 3-ола, транс-6-Ацетил-4-(5-фтор-2-метилбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3 ола,транс-6-Ацетил-4-(5-хлор-2-метоксибензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран 3-ола,транс-6-Ацетил-4-(2,3-диметилбензоиламино)3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ола,транс-6-Ацетил-4-(2,3-дихлор-4-фторбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран 3-ола,цис-6-Ацетил-4-(3-хлор-4-фторбензоиламино)3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ола,цис-6-Ацетил-4-(3-хлор-4-фторбензоиламино)3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ола,транс-6-Ацетил-4-(2-фтор-5-пиридинкарбониламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран 3-ола,транс-6-Ацетил-4-(2-феноксибензоиламино)-3,4 дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ола,транс-7-Ацетил-4-(4-фторбензоиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ола,транс-6-Ацетил-4-(2-хлор-5-фтор-2-тиофенкарбониламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ола,цис-6-Ацетил-4-(2-хлор-5-фтор-2-тиофенкарбониламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ола и цис-6-Ацетил-4-(2,3,4-трифторбензоиламино)3,4-дигидро-2,2-диметил-2 Н-1-бензопиран-3-ола. 3. Соединение по пункту 2, отличающееся тем,что оно обладает анксиолитическим, антиконвульсивным, антипсихотическим, антигипертензивным,антипаркинсоническим, антимигрениевым действием. 4. Фармацевтический состав, содержащий терапевтическое средство и фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что терапевтическое средство представляет собой соединение по пункту 2. 5. Фармацевтический состав по пункту 4, отличающийся тем, что обладает анксиолитическим,антиконвульсивным, антипсихотическим, антигипертензивным, антипаркинсоническим, антимигрениевым действием. 6. Способ лечения и/или профилактики страха,мании, депрессии, нарушений, связанных с субарахноидальным кровоизлиянием или психическим шоком, проявлений, связанных с выводом таких веществ, как кокаин, никотин, алкоголь и бензодиазепины, нарушений, излечиваемых и/или предотвращаемых с помощью антиконвульсивных средств,таких как, например, эпилепсия, болезнь Паркинсона, психоз, мигрень, церебральная ишемия, болезнь Альцгеймера, шизофрения и/или агрессивность,испытанный на моделях, включающий введение нуждающемуся в лечении и/или профилактике лечебной и/или эффективной дозы терапевтического средства, отличающийся тем, что в качестве терапевтического средства вводят соединение по пункту 2 или фармацевтический состав по пункту 4.