Транскорнеальная система высвобождения лекарства

(51)661 37/00 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) ТРАНСКОРНЕАЛЬНАЯ СИСТЕМА ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ТРАНСКОРНЕАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА(57) Настоящее изобретение относится к новой транскорнеальной системе для высвобождения лекарств. 9333 Настоящее изобретение относится к области медицинской техники, в частности, к транскорнеальной системе для контролируемого транскорнеального введения лекарственного средства. Такие системы служат для контролируемого введения лекарств, минуя желудочно-кишечный тракт,и выполнены с возможностью введения лекарства,минуя корнеальные слои кожи. Известна транскорнеальная система для контролируемого транскорнеального введения лекарственного средства, содержащая резервуар для приема лекарственного средства, снабженный микроиглами(см. патент США 3,964,482, МКИ А 61 М 7/00,1976 г.). Наиболее близким к изобретению техническим решением является транскорнеальная система для контролируемого транскорнеального введения лекарственного средства, содержащая резервуар для лекарственного средства и микроиглы и выполненная с возможностью нагнетания лекарственного средства из резервуара черезв пациента (см. заявку 2 221 394, МКИ А 61 М 37/00, 1990 г.). В данной известной транскорнеальной системе нагнетание лекарственного средства в кожу осуществляется путем нажатия пальцем на резервуар, который выполнен из упругого материала. Недостаток известной транскорнеальной системы заключается в том, что для подачи лекарственного средства в кожу пользователь должен нажать пальцем на резервуар. Кроме того, не обеспечена равномерная отдача лекарственного средства. Задача изобретения заключается в создании транскорнеальной системы для контролируемого транскорнеального введения лекарственного средства, включающей средства для активного равномерного нагнетания лекарственного средства из резервуара черезв пациента. Указанная задача решается в предлагаемой транскорнеальной системе для контролируемого транскорнеального введения лекарственного средства, содержащей резервуар для лекарственного средства, по меньшей мере, через одно отверстие сообщенный с микроиглами или микролезвиями, причем транскорнеальная система выполнена с возможностью нагнетания лекарственного средства черезв пациента за счет того, что она включает электронные управляющие средства и электрически управляемую пьезоэлектрическую мембрану для обеспечения нагнетания лекарственного средства из резервуара в микроиглы или микролезвия. Важное преимущество предлагаемой системы заключается в том, что она обходит главное препятствие при трансдермальной аппликации лекарственных средств, а именно. Как раз разные индивидуальные свойства наружного рогового слоя у пациентов являются причиной того, что при трансдермальной аппликации лекарственных средств возникают проблемы как, например, недостаточная био 2 логическая доступность и аллергии. Особенное преимущество транскорнеальной аппликации заключается в том, что этот вид аппликации не ограничен на лекарственные средства, проникающие через кожу, в то время как такое ограничение имеется в случае трансдермальной аппликации. В качестве пригодных лекарственных средств можно назвать, например, лекарственные средства, в качестве активного вещества содержащие анальгетики как, например,морфины, налтрексон, фентанил, оксиморфон, средства против паркинсонизма как, например, Л-Допа,прамипексол, сердечно-сосудистые средства, нитроглицерин, средства против повышенного кровяного давления и сосудорасширяющие средства как, например, клонидин, нифедипин, верапамил, дилтиазем, антикоагулянты как, например, гепарин, хирудин средства для длительного лечения раковых заболеваний или заболеваний иммунной системы средства для длительного лечения патологической восприимчивости к определнным веществам пептиды ингибиторы АСЕ антагонисты неврокинина гормоны как, например, эстрадиол. Обычно лекарственное средство имеется в виде раствора, с тем, чтобы обеспечить беспроблемную подачу через капиллярные отверстия микроигл транскорнеальной системы. Принципиально можно использовать любые физиологически переносимые растворители или их смеси, в которых соответствующее активное вещество растворяется в достаточном количестве. Под достаточным количеством понимают концентрацию активного вещества в растворе, обеспечивающую возможность введения эффективного количества активного вещества. Пригодными растворителями являются вода и этанол. При необходимости для повышения растворимости активного вещества в растворителе можно добавлять агенты растворения или комплексообразователи. К чувствительным активным веществам можно добавлять повышающие стабильность при хранении вещества. Предлагаемая система содержит резервуар для хранения лекарственного средства, имеющегося,например, в виде раствора активного вещества, причм сообщение между резервуаром и микроиглами обеспечивает возможность подачи лекарственного средства из резервуара через капиллярные отверстия микроигл в кожу под, благодаря чему лекарственное средство поступает в кровообращение непосредственно, минуя наружные слои кожи. Подача лекарственного средства, имеющегося,например, в виде водного раствора, может осуществляться пассивно, то есть вследствие перепада концентраций раствора активного вещества в резервуаре и в крови, или активно, например, за счт имеющегося в резервуаре повышенного давления,или за счт электростатических или капиллярных сил, или с помощью интегрированного в систему насоса. Предпочтительной является активная подача 9333 раствора активного вещества, например, с помощью насоса или пьезоэлектрической мембраны. Объмный поток (в мл на единицу времени) лекарственного средства можно устанавливать или регулировать посредством одного или нескольких дополнительных клапана(ов) или дроссельного участка между резервуаром и микроиглами. В зависимости от размера резервуара, концентрации активного вещества и требуемой в рамках терапии дозировки предлагаемая транскорнеальная система пригодна для периода аппликации, составляющего одни или несколько суток, до четырх недель или больше, предпочтительно для периода от 7 до 14 дней. Согласно одной форме выполнения предлагаемая система имеет миниатюрные размеры, что позволяет легко закрепить ее на коже на длительный срок, подобно пластырю или наручным часам. Кроме того,транскорнеальную систему можно также закреплять с помощью ремешка, переносимого для кожи клеящего вещества, или же с помощью самих микроигл. Изготовление предлагаемой системы и наполнение резервуара осуществляют в контролируемых условиях по причинам фармакологической безопасности, предлагаемую систему можно до употребления в стерильных условиях включить в газонепроницаемую или запечатанную упаковку. Обычно резервуар и микроиглы предлагаемой системы образуют цельный или составной конструктивный узел. Согласно другим формам выполнения предлагаемой системы резервуар и микроиглы могут быть выполнены раздельно. В данном случае микроиглы сообщены с резервуаром посредством тонкой трубки или капилляра. Такое выполнение выгодно именно в случае введения большого количества лекарственного средства за длительный период. Решающее значение для функционирования предлагаемой системы имеют техническое осуществление и конструкция микроигл и капиллярных отверстий, служащих для выпуска лекарственного средства. Для проникновения черезмикроиглы должны иметь длину, составляющую, по меньшей мере, 10 мкм, предпочтительно 50-100 мкм, особенно предпочтительно до 1 мм. Микроиглы могут иметь коническую или цилиндрическую форму, причм радиус закругления их кончиков обычно находится в пределах мкм, предпочтительно он меньше 10 мкм. Это максимально снижает степень повреждения кожи и чувство боли при аппликации. Для обеспечения поступления достаточного количества лекарственного средства в капиллярное кровообращение пациента микроиглы снабжены капиллярными отверстиями в виде круглых отверстий или щелей, или комбинации обеих форм отверстий. Микроиглы, выполненные из материала определнной пористости, также обеспечивают подачу лекарственного средства. Дальнейшие формы выполнения предлагаемых микроигл могут включать, например, капиллярные отверстия в виде комбинации центрального круглого отверстия с ориентированными наружу щелями. Подаче лекарственного средства и регулированию подачи могут в зависимости от вязкости раствора способствовать механические, электрические,химические и/или поверхностно-активные силы. В транскорнеальной системе предпочтительно имеется большое количество микроигл, с тем, чтобы имелись в распоряжении избыточные микроиглы, а также для установки желаемых объмного потока и сопротивления подачи. Микроиглы размещены предпочтительно на поверхности обращенной к коже боковой стенки транскорнеальной системы. Размер данной поверхности может составлять от нескольких квадратных миллиметров до нескольких квадратных сантиметров. Как правило, количество микроигл составляет от 10 до 100, причм изобретение не ограничивается этими величинами. Материал, из которого выполнены микроиглы,должен быть приемлемым для кожи и биосовместимым. Для снижения расходов на изготовление предлагаемой системы в массовом производстве в качестве материала микроигл вместе с керамическими материалами пригодны и стекло и металлы, например, титан. Предпочитаются легкоперерабатываемые пластмассы. Полимеры, поддающиеся биологическому разложению, как, например, полилактиды и др.,имеют то преимущество, что разлагаются микрочастицы материала игл, возможно, остающиеся в кожи. Биологически разлагаемые полимеры давно известны из уровня техники, и они зарекомендовали себя,например, в качестве материала для выполнения швов и шин для костей. На фиг. 1 представлена простая форма выполнения транскорнеальной системы (20) в аксиальном разрезе. Система состоит из мкости (21), к днищу(22) которой приформованы микроиглы (23). Внутренняя полость данной мкости служит в качестве резервуара (24) для лекарственного средства (25). В зависимости от вязкости лекарственное средство имеется или в самом резервуаре, или им пропитана матрица, выполненная, например, из всасывающего материала или полимера. мкость и микроиглы имеют непроницаемую для жидкости наружную стенку (26), которая выполнена с достаточно большой механической прочностью, позволяющей размещение системы на коже и вжатие микроигл в кожу с невысоким усилием для начала высвобождения лекарственного средства. Так как наружная стенка(26) имеет окна в зоне кончиков (27) микроигл, образующие выпускные отверстия (28), лекарственное средство под действием капиллярной силы, минуя корнеальный слой кожи, поступает в капиллярное кровообращение и оказывает системное воздействие. В случае необходимости резервуар снабжен средством для выравнивания давления, то есть вентиляционным средством (29). Обычно вентиляционное средство снабжено фильтром для предотвращения поступления загрязнений в систему. Для поддержа 3 9333 ния объмного потока лекарственного средства может иметься приспособление для дополнительного повышения давления в резервуаре. Систему наполняют, например, путм инъекции лекарственного средства в резервуар, путм погружения системы в лекарственное средство, или путм размещения пропитанной активным веществом матрицы в системе. Само собой разумеется, что в последнем случае транскорнеальная система имеет составную конструкцию и состоит, например, из нижней части,включающей микроиглы, и верхней части, которой закрывают систему после размещения пропитанной активным веществом матрицы в ней. В зависимости от вида активного вещества в последней лекарственное средство может представлять собой водный раствор активного вещества или раствор активного вещества в органическом, физиологически переносимом растворителе или смеси растворителей. Пригодными растворителями являются, например, вода,этанол, пропанол и их смеси. Однако активные вещества могут также иметься в растворенном в гелевой матрице виде, причм матрица выполнена, например, из полимера. Резервуар и микроиглы могут быть выполнены,прежде всего, из термопластичной пластмассы, путм спекания тонкого гранулята в форме. Путм выбора пригодных давления, температуры (обычно ниже температуры плавления материала) и времени устанавливают воспроизводимую пористость (которая обычно составляет 50 ). Путм последующего целенаправленного плавления поверхности элемента поверхность закрывают, в результате чего получают пористый резервуар с непроницаемой наружной стенкой. Те зоны стенки, которые должны сохранять проницаемость, например, вентиляционное средство, кончики игл, путм охлаждения держат ниже температуры плавления. Для уплотнения пористой стенки можно также использовать покрытия или материалы для заделки, которые, однако,осложняют процесс изготовления. Степень пористости и проход выпускных отверстий на кончиках игл можно варьировать в определнных пределах, то есть их можно использовать для установки дозировки. Другие пригодные материалы представляют собой, например, полиэтилены, полипропилены или полисульфоны. На фиг. 2 показана более развитая форма выполнения предлагаемой системы. Транскорнеальная система (30) состоит из корпуса с нижней частью(31 а) и верхней частью (31). Обращенная к коже поверхность нижней части (31 а) снабжена микроиглами (32) с капиллярными отверстиями (33), причм на чертеже для повышения его удобочитаемости показаны лишь три отверстия (33), но в увеличенном масштабе. Резервуар (34) для лекарственного средства образован установленным с возможностью перемещения поршнем (37) и с боковых сторон сильфонным уплотнением (38) относительно нижней части корпуса. Само собой разумеется, что уплотнения можно было бы достигать также путм точной 4 посадки поршня в нижней части корпуса. В верхней части корпуса установлен микронасос (39), определнным давлением воздействующий на поршень,при этом подавая лекарственное средство через микроиглы в капиллярное кровообращение. На внутренней поверхности нижней части корпуса перед капиллярными отверстиями могут иметься микроклапаны (39 а), предотвращающие преждевременное высвобождение лекарственного средства. Управление поршня может осуществляться пневматически с помощью насоса, однако, согласно другой форме выполнения изобретения, привод может осуществляться чисто механически с помощью миниатюрного электродвигателя и соединнной с ним передачи. Для улучшения возможности управления и регулирования дозировки лекарственного средства система может дополнительно содержать микродатчики(39 с), микроисполнители (39 е), например, для активного управления микроклапанами (не представленных на чертеже), электронную схему (39), выполненную с возможностью ввода и вывода, например, посредством выключателя (39), и энергоснабжение. Датчики служат прежде всего для измерения и контроля регулируемых величин и возмущающих воздействий, например, концентрации активного вещества в крови, температуры и активности пациента, и измерения и контроля системных величин как, например, времени, объмного прохода, давления, температуры. В память электронной схемы через пригодный интерфейс можно вводить заданные величины и параметры изготовителя или врача соответственно пациента. Измеряемые датчиками данные записываются электроникой и перерабатываются. Согласно записанной программе управления и регулирования, из них получают установочные величины для микроисполнителей. Важное значение в предлагаемой транскорнеальной системе имеет выполнение микроигл. На фиг. 3 показаны разные формы выполнения игл (41). Фиг. 3 а показывает иглу (41), выполненную с пористым кончиком, проницаемым для лекарственного средства. На фиг. 3 показана игла (42) с полностью уплотннной наружной стенкой. Кончик выполнен с узким нижним участком (44), при введении в кожу отламывающимся у основания в заданном месте (43), причм в сломанном месте до этого закрытый кончик открывается. Другая возможность открытия кончиков игл заключается в том, что при использовании снимают уплотняющую плнку (45),первоначально закрывающую кончики игл, таким образом открывая кончики (см. фиг. 3 с). Для закрепления транскорнеальной системы иглы могут быть снабжены приформованными зазубринами, см. фиг. 3. Иглы во всяком случае выполнены из биологически переносимого материала, например, металла,керамики или полимера, как, например, биологически разлагаемых полимеров на основе гликолида и/или лактида, возможно, в виде сополимеров с другими биологически разлагаемыми полимерами. Иг 9333 лы могут также быть выполнены из пористого материала, проницаемого для лекарственного средства,например, термопластичной пластмассы, причм в этом случае лекарственное средство высвобождается по всей поверхности игл. На фиг. 4 показан резервуар (50) в виде ванны,причм лекарственное средство (51) уплотнено снаружи с помощью упругой мембраны (54). В зависимости от конкретной формы выполнения предлагаемой транскорнеальной системы резервуар и проникающие в кожу микроиглы (53) конструктивно объединены в одно целое. Как описано выше, стенка(55) резервуара и иглы (53) выполнены из пористого материала, и их наружная поверхность уплотнена. Лекарственное средство в виде раствора активного вещества при слегка повышенном давлении инъецируют в матрицу (52). Повышенное давление сохраняется упругой мембраной (54) и, таким образом, им можно пользоваться для обеспечения постоянного расхода. Расход можно кратковременно увеличить снаружи (со стороны пациента) путм нажатия на мембрану для высвобождения дополнительной дозы. На фиг. 4 а предлагаемая система показана в исходном положении. Выпуклая наружу мембрана (54) оказывает давление на раствор активного вещества и выжимает его в резервуар (52). Внутри микроигл(53) активное вещество поступает через корнеальный слой кожи для развртывания системного действия. На фиг. 4 показана мембрана (54) после расхода большей части лекарственного средства. Фиг. 5 показывает разрез транскорнеальной системы (1). Корпус (10) включает резервуар (2) для лекарственного средства, который сверху закрыт с помощью сильфона (3). В резервуаре размещено лекарственное средство, предпочтительно представляющее собой раствор активного вещества (4), который с нижней стороны резервуара по впускному каналу (5) поступает в насосную камеру (6). По выпускному каналу (7) раствор активного вещества поступает в микроиглы (8), размещенные на нижней стороне корпуса, и выпускается через капиллярные отверстия (9) микроигл. Боковые стенки (10 а) корпуса и его днище (10) вместе образуют конструктивное целое, предпочтительно выполненное из термопластичной пластмассы. В крышке корпуса размещен источник энергии в виде батареи (11) и электронное управление (12). Вентиляционное средство(13) обеспечивает возможность приспосабливания сильфона к уменьшенному объму после выпуска раствора активного вещества через микроиглы. Подача раствора активного вещества осуществляется с помощью пьезоэлектрической мембраны (14), которая действует в качестве электрически управляемого насоса. Впускной канал (5) выполнен с обеспечением подачи раствора активного вещества под действием пьезоэлектрической мембраны (14) к выпускным отверстиям микроигл. Для этого или предусмотрен клапан, или впускной канал выполнен с меньшим поперечным сечением, чем выпускной канал (7). Перед употреблением транскорнеальной системы микроиглы защищены пригодным защитным средством (15), выполненным, например, в виде колпачка. На фиг. 6 показаны разрез и вид сверху разных форм выполнения предлагаемой микроиглы. Фиг. 6 а показывает микроиглу с центральным отверстием (9), цилиндрической наружной формой(8). Фиг. 6 с показывает микроиглу с уплощенными наружными поверхностями (8), причм отверстие имеет форму щели. Фиг. 6 показывает микроиглу с цилиндрической наружной формой и скошенным кончиком (10). Фиг. 6 е показывает разрез и вид сверху формы выполнения предлагаемых микролезвий, которые можно использовать вместо микроигл. Отверстия (9) для выпуска раствора активного вещества обычно находятся вблизи лезвия (8 а) на нижней стороне (10) резервуара (см. фиг. 5), благодаря чему раствор активного вещества из них поступает через разрез в кожу и может оказывать системное воздействие. Фиг. 6 показывает форму выполнения микролезвия в виде зерна с острыми, режущими кожу кромками (8). Отверстие(я) (9) выполнены вблизи зерна. Размер микролезвий находится примерно в тех же пределах, что и размер вышеописанных микроигл. Обычно индивидуальные микроиглы, соответственно микролезвия, размещены на нижней стороне транскорнеальной системы и образуют с ней единое конструктивное целое. Их количество составляет,например, от 10-100. Дозировкой лекарственного средства можно управлять через объмные потоки, которые зависят от суммы проходных сечений отверстий микроигл. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Транскорнеальная система для контролируемого транскорнеального введения лекарственного средства, содержащая резервуар для лекарственного средства, по меньшей мере, через одно отверстие сообщенный с микроиглами или микролезвиями,причем транскорнеальная система выполнена с возможностью нагнетания лекарственного средства через, отличающаяся тем, что она включает электронные управляющие средства и электрически управляемую пьезоэлектрическую мембрану для обеспечения нагнетания лекарственного средства из резервуара в микроиглы или микролезвия. 2. Транскорнеальная система по п. 1, отличающаяся тем, что пьезоэлектрическая мембрана со 5 9333 единена с электроприводом для действия в качестве насоса 3. Транскорнеальная система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что между резервуаром и выпускным концом микроигл или микролезвий имеется канал, сообщенный с пьезоэлектрической мембраной. 4. Транскорнеальная система по любому из п.п. 1-3, отличающаяся тем, что, по меньшей мере,одна из стенок резервуара выполнена эластичной или установлена подвижно для создания возможности уменьшения объема резервуара. 5. Транскорнеальная система по п. 4, отличающаяся тем, что подвижная стенка резервуара выполнена в виде поршня. 6. Транскорнеальная система по п. 4, отличающаяся тем, что подвижная стенка резервуара выполнена в виде мембраны. 7. Транскорнеальная система по п. 4, отличающаяся тем, что подвижная стенка резервуара выполнена в виде гармоники. 8. Транскорнеальная система по любому из п.п. 1-7, отличающаяся тем, что она включает вентиляционное средство. 9. Транскорнеальная система по любому из п.п. 1-8, отличающаяся тем, что микроиглы и микролезвия имеют длину, по меньшей мере, 10 мкм. 10. Транскорнеальная система по любому из п.п. 1-9, отличающаяся тем, что отверстие выпол 6 нено в виде капилляров, проходящих через микроиглы и микролезвия. 11. Транскорнеальная система по любому из п.п. 1-10, отличающаяся тем, что она содержит микроклапаны, размещенные между резервуаром и отверстием. 12. Транскорнеальная система по любому из п.п. 1-11, отличающаяся тем, что микроиглы и микролезвия снабжены, по меньшей мере, одним капиллярным отверстием в виде сквозного канала и/или щели. 13. Транскорнеальная система по любому из п.п. 1-12, отличающаяся тем, что микроиглы и микролезвия представляют собой составные части резервуара для лекарственного средства. 14. Транскорнеальная система по любому из п.п. 1-13, отличающаяся тем, что микроиглы и микролезвия выполнены из термопластичного материала. 15. Транскорнеальная система по любому из п.п. 1-14, отличающаяся тем, что микроиглы и микролезвия выполнены с кончиком, радиус кривизны которого составляет менее 10 мкм. 16. Транскорнеальная система по любому из п.п. 1-15, отличающаяся тем, что микроиглы и микролезвия выполнены из пористого-проницаемого для жидкостей материала.