Способ лечения рака шейки матки

КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ причем в качестве радиосенсибилизатора используют метиленовый синий,причем предварительно опухоль ежедневно обрабатывают 3,5-4 водным раствором метиленового синего в течение 4-6 дней, сочетанную лучевую терапию осуществляют совместно с ежедневной не менее 510-кратной обработкой 1-2 водным раствором метиленового синего в течение 8-10 дней, а при достижении суммарной очаговой дозы 6-8 Гр под основание опухоли вводят 4-8 мл 0,5 раствора метиленового синего, по истечении 13-15 дней после начала лечения интратуморально вводят 4-5 мл 1 водного раствора метиленового синего, при суммарной очаговой дозе 12-14 Гр в параметральные пространства вводят 5-8 мл 0,5 метиленового синего, затем с интервалом 8-10 дней 1-3 раза вводят 5-6 мл 1 раствора метиленового синего одновременно с сочетанной лучевой терапией при достижении СОД 12-16 Гр перед сеансом облучения внутримышечно вводят 5-7 мл 0,5-1 раствора метиленового синего в течение 1114 дней, при этом суммарная очаговая доза курса сочетанной лучевой терапии на область опухоли 47-60 Гр, а в зоне регионарного метастазирования В- 36-43 Гр. Предлагаемый способ наиболее эффективен,позволяет снизить побочные реакции и осложнения.(56) Айткулова З.К. Модификация прогностических факторов рака шейки матки в лучевой терапии. Автореф. канд. дисс. Алма-Ата, 1990, стр.3-292174020 С 1, 27.09.20012145217 С 1, 10.02.20004950665, 21.08.1990..1-//. 2000 76(9)1289-94..с//. 199446 (3) 69-73(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ(57) Изобретение относится к области медицины, в частности онкологии, и может быть использовано при лечении рака шейка матки - стадий. Способ лечения рака шейки матки включает проведение сочетанной лучевой терапии в области опухоли и на зоны регионарного метастазирования с локальным введением радиосенсибилизатора, 13877 Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и может быть использовано при лечении злокачественных опухолей шейки матки. Известен способ лечения начальной стадии рака шейки матки хирургическим путем. Объем и выбор хирургического вмешательства осуществляется дифференцированно в зависимости от особенностей локализации патологического очага, стадии, формы роста опухоли, гистологической ее структуры,сопутствующих заболеваний со стороны матки,маточных труб и придатков, а также возраста и общего состояния больной (Серебров А.И. // В кн. Рак матки. Л. Медицина, 1968, с. 116-120). Чисто хирургический метод лечения рака шейки матки имеет ограниченное применение. Известен комбинированный метод лечения рака шейки матки- Б стадии, включающий расширенную экстирпацию матки с придатками,тазовой клетчаткой и лимфатическими узлами(операция Вертгейма) с предоперационным или послеоперационным облучением. При этом основными факторами для проведения оперативного вмешательства являются невозможность осуществления внутриполостного облучения в связи с наличием пороков развития и заболеваний наружных половых органов стеноз,атрезия влагалища, патологическая антефлексия матки, беременность, фибромиомы матки, опухоли придатков, гнойно-осумкованные инфильтраты и кисты яичников (Серебров А.И. Рак матки. Л. Медицина, 1968, с. 116-120). Показаниями для проведения послеоперационного облучения являются наличие метастазов в удаленных лимфатических узлах,глубокая степень опухолевой инвазии в первичной опухоли. Известен способ лечения рака шейки матки - стадий сочетанным методом лучевой терапии. Согласно способу, на 1 этапе проводится наружная дистанционная гамма-терапия или терапия тормозным излучением высоких энергий с двух противолежащих фигурных полей размером от 15 х 15 до 16 х 18 см в зависимости от размеров таза больной и распространенности опухолевого процесса с разовой очаговой дозой 2 Гр 5 фракциями в неделю. Суммарные очаговые дозы находятся в диапазоне от 8-10 Гр при 1 стадии заболевания до 15-17 Гр пристадии опухоли. В дальнейшем начинается второй этап лечения,который включает дистанционную и внутриполостную лучевую терапию, чередующиеся между собой. Следует отметить, что на втором этапе дистанционная гамма-терапия или терапия тормозным излучением высоких энергий может быть продолжена разными методами облучения с разовой очаговой дозой 2 Гр ежедневно. Разовые очаговые дозы при внутриполостной гамма-терапии 5 Гр в области первичного очага (точки А) 2-3 раза в неделю или 7-10 Гр в этой точке один раз в неделю. Суммарные поглощенные дозы в точке А находятся от 40 до 50 Гр за 4-10 фракций,подведенные в течение 22-43 дней. Суммарные 2 поглощенные дозы от дистанционной гамматерапии в области зоны регионарного метастазирования (точка В) за весь курс лечения составляли от 36 до 43 Гр, в области первичного очага (точка А) от 15 до 25 Гр (Павлов А.С.,Костромина К.Н. // В кн. Рак шейки матки. М. Медицина, 1983, с. 33-117). Изучение непосредственного клинического эффекта сочетанной лучевой терапии в пределах всего анатомического барьера, включающего первичную опухоль и области ее регионального распространения на тазовую клетчатку, связочный аппарат и лимфатические узлы, показало, что на основном материале клиническое излечение было достигнуто у 96,8 , клиническое улучшение - у 3,2 больных. В контрольной группе клиническое излечение у 84,3 , улучшение - у 14,8 , без перемен - у 0,9 больных. Широкое внедрение в онкологическую практику мегавольтных излучений высоких энергий позволило добиться полного излечения больных раком шейки матки. Однако возможность увеличения поглощенных доз наряду с повышением эффективности лечения привела к увеличению числа осложнений со стороны кишечника,мочеполовой системы, матки, кожи и подкожной клетчатки, неизбежно попадающих в зону действия рабочего пучка. Частота, характер и степень повреждения, которых определяется величиной суммарной очаговой дозы, ее распределением во времени, мощности дозы излучения, объемом органов и тканей, подвергающихся лучевому воздействию и индивидуальной радиочувствительностью. Кроме того, для полного уничтожения больших объемов опухоли потребуется увеличение поглощенных доз, что приводит к существенному увеличению числа осложнений со стороны кишечника, мочевыделительной системы, матки,кожи и подкожной клетчатки. Известно, что существенными факторами,влияющими на возникновение и развитие постлучевых повреждений, является исходное состояние вышеуказанных критических полостных органов перенесенные и сопутствующие воспалительные процессы или инфекционные заболевания, предшествующие операции в брюшной полости и в малом тазу, а также общие заболевания сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Лучевые реакции и осложнения, возникающие в процессе сочетанной лучевой терапии, поддаются корригирующему лечению, а выраженные лучевые реакции приводят к вынужденным перерывам в лечении или завершением курса лечения при недостаточной дозе сочетанной лучевой терапии. Поздние осложнения (поздний лучевой язвенный ректит, ректосигмоидит, спастический энтероколит,ректовагинальные,язвенно-инфильтративные циститы, пузырно-влагалищные свищи, стриктуры мочеточников, тяжелые лучевые повреждения кожи и подкожной клетчатки - степени, стеноз матки,и т.д.) часто сопровождаются выраженными анатомическими и функциональными изменениями, 13877 что в отдельных случаях приводит к летальным исходам, глубокой инвалидности, требующие длительного специального лечения. В доступной литературе имеются многочисленные работы, посвященные изучению постлучевых осложнений и повреждений со стороны кишечника, мочеполовой системы, матки,кожи и подкожной клетчатки. Известен способ сочетанной лучевой терапии рака шейки матки с локальным применением радиосенсибилизатора метронидазола,растворенного в диметилсульфоксиде (Жаринов Г.М., Холин В.В., Хансон К.П., Валькович А.А.,Волчков В.А., Дранькова О.И. Локальное применение метронидазола в диметилсульфоксиде при лучевой терапии рака шейки матки // Мед. радиол. 1987,2, с. 35-37). Согласно способу аппликации осуществляли следующим образом 1-2 г метронидазола растворяли в 10-20 мл диметилсульфоксиде (ДМСО), этим раствором смачивали марлевый тампон и вводили его во влагалище к опухоли шейки матки. Продолжительность аппликации составляла 30-40 минут. Сразу после извлечения тампона из влагалища следовал сеанс внутриполостного облучения. У каждой больной таких сеансов было от 3 до 6. Непосредственный эффект лучевого воздействия оценивали по скорости регрессии опухоли, характеризовавшейся показателем времени уменьшения объема опухоли в 2 раза - ВУ 02. Изучение распределения метронидазола в тканях экспериментальных животных показало, что концентрация его снижалась по мере увеличения расстояния от поверхности ткани. Так, на расстоянии 1-3 см от поверхности средние концентрации метронидазола составляли 394-181 мкг/г. Выбор протяженности исследуемых тканей определялся тем, что расстояние от боковых стенок влагалища до учетной точки В составляет около 3 см. Оценка лучевого воздействия показала, что время уменьшения объема опухоли в 2 раза - ВУО 2 у 21 больной раком шейки матки, при лечении которых локально применялся метронидазол в ДМСО, составило (8,11,6) сут. В контрольной группе (42 больных) ВУ 02 было равно (12,20,9) сут. (р 0,05). Двухлетняя выживаемость женщин раком шейки и тела матки с - стадиями процесса составляла 79,8 . Существенным недостатком способа лечения является снижение уровней концентрации метронидазола по мере увеличения расстояния от поверхности ткани, что создает неравномерное распределение концентрации препарата в зонах регионарного метастазирования, особенно при эндофитных формах роста и больших объемов опухолей и инфильтратов в обоих параметриях. Известен способ лучевой терапии рака шейки матки с внутриопухолевым и параметральным введением радиосенсибилизатора метронидазола(Айткулова З.К. Модификация прогностических факторов рака шейки матки в лучевой терапии / Автореф. канд. дис. Алма-Ата, 1990, с. 3-29). С целью увеличения регрессии опухоли шейки матки радиосенсибилизатор-метронидазол вводили непосредственно в опухоль шейки матки и в наиболее плотные участки инфильтратов параметрия до их визуального перекрытия(оптимальное насыщение) перед первыми тремя сеансами лучевой терапии. При этом метронидазол вводили из расчета 2 мг на 1 см 3 опухоли. Для введения в опухоль использовали стерильный изотонический раствор метронидазолаиндийской фирмы Юник, в 100 мл которого содержится 500 мг радиосенсибилизатора. Через 1520 минут после введения метронидазола пациенткам проводили сеанс облучения. Сочетанная лучевая терапия проводилась по следующей схеме наэтапе дистанционная гамма-терапия на область основного очага и зоны регионарного метастазирования. Отличительной особенностью проведения лучевой терапии является то, что первые три сеанса наружной дистанционной гамматерапии на область первичного очага и зоны регионарного метастазирования, после введения метронидазола осуществляется с разовой очаговой дозой 4 Гр через день. В дальнейшем продолжают сочетанную лучевую терапию согласно методике вышеописанного аналога дистанционная гамматерапия на область основного очага и зоны регионарного метастазирования по 2 Гр ежедневно до СОД 16 Гр на точки А и В. Затем подключалась внутриполостная гамма-терапия с разовой очаговой дозой 5 Гр 2 раза в неделю до СОД 50 Гр за 10 фракций в течение 5 недель. Одновременно продолжалось наружное облучение зон лимфооттока по 2 Гр. Суммарная очаговая доза от дистанционного облучения и внутриполостной гамма-терапии за весь курс лечения составляла в точке А -73-74 Гр, в точке В - 52-54 Гр. Изучение регрессии опухоли показало, что при дозе 16 Гр в точках А и В у больных отмечается значительное уменьшение объема, а у 17,2 из них - полная регрессия опухоли. На середине лучевого лечения (при дозе в точке А - 76 Гр) полная регрессия опухоли у 52,8 больных. Излечиваемость больных по окончании лечения 94,2 . Выживаемость больных более 1 года составляла 94,1 , более 2 лет - 85,2 , 3-летняя выживаемость- 83,1 . Изучение частоты и характера поздних лучевых осложнений после окончания сочетанной лучевой терапии с предварительным трехкратным введением метронидазола перед сеансом лучевой терапии показало, что у 11 (15,4 ) из 71 больной были обнаружены осложнения в виде цистита - 3 (4,2 ),стриктуры уретры - у 2 (2,8 ), ректовагинальный или везиковагинальный свищ - у 1 (1,4 ), ректиты у 2 (2,8 ), энтериты - у 3 (4,2 ) больных. Существенными недостатками способа лечения по прототипу являются одновременное трехкратное внутриопухолевое и параметральное введение метронидазола из расчета 2 мг на 1 см 3 с интервалом через день непосредственно перед первыми тремя сеансами наружного облучения с разовой очаговой 3 13877 дозой 4 Гр создает радиосенсибилизирующий эффект только при наличии больших объемов опухоли. В то же время при малом объеме опухоли и низкой морфологической дифференцировки опухоли радиосенсибилизирующего эффекта нет. При этом способе метронидазол работает именно на гипоксические радиорезистентные популяции опухоли и длительно не контактирует с ней. Концентрация препарата в области первичной опухоли, особенно в параметральной клетчатке,лимфатических узлах кратковременна и неравномерна. Известно, что при сочетанном лучевом лечении рака шейки матки - стадии процесса увеличение очаговых дозных нагрузок в точке А до 70-74 Гр,значительно превышающих толерантность здоровых тканей, приводило к уменьшению 5-летней выживаемости и увеличению числа осложнений по сравнению с дозами в пределах 45-59 Гр, несколько превышающих здоровых тканей. Сделан вывод о том, что увеличение дозных нагрузок в точке А выше 59-74 Гр, значительно превышающих толерантность здоровых тканей нецелесообразно ввиду уменьшения эффективности лечения и резкого возрастания числа и тяжести постдучевых осложнений. Кроме того, известно, что метронизадол обладает мутагенными свойствами. Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного способа лечения рака шейки матки, позволяющего снизить побочные реакции и осложнения. Способ лечения рака шейки матки включает проведение сочетанной лучевой терапии в области опухоли и на зоны регионарного метастазирования с локальным введением радиосенсибилизатора,причем в качестве радиосенсибилизатора используют метиленовый синий,причем предварительно опухоль ежедневно обрабатывают 3,5-4 водным раствором метиленового синего в течение 4-6 дней, сочетанную лучевую терапию осуществляют совместно с ежедневной не менее 510-кратной обработкой 1-2 водным раствором метиленового синего в течение 8-10 дней, а при достижении суммарной очаговой дозы 6-8 Гр под основание опухоли вводят 4-8 мл 0,5 раствора метиленового синего, по истечении 13-15 дней после начала лечения интратуморально вводят 4-5 мл 1 водного раствора метиленового синего, при суммарной очаговой дозе 12-14 Гр в параметральные пространства вводят 5-8 мл 0,5 метиленового синего, затем с интервалом 8-10 дней 1-3 раза вводят 5-6 мл 1 раствора метиленового синего одновременно с сочетаннои лучевой терапией при достижении СОД 12-16 Гр перед сеансом облучения внутримышечно вводят 5-7 мл 0,5-1 раствора метиленового синего в течение 1114 дней, при этом суммарная очаговая доза курса сочетанной лучевой терапии на область опухоли 47-60 Гр, а в зоне регионарного метастазирования 36-43 Гр, соответствие критерию изобретательский уровень. 4 Дозы, концентрации, экспозиции и интервалы при использовании метиленового синего (МС) местно путем смазывания, при введении под основание опухоли,интратуморально,в параметральные пространства и внутримышечно являются оптимальными с учетом анатомофизиологических особенностей шейки матки, ее влагалищной части и цервикального канала, формы роста опухоли, ее морфологической структуры и анатомо-топографической взаимосвязи матки с соседними органами. Так, при местном применении МС в концентрации свыше 4 более 8 дней наблюдаются местные изменения со стороны окружающих здоровых тканей, что затрудняет в дальнейшем проведение лучевой терапии. Оптимальным является постепенное, поэтапное снижение концентрации препарата с 4 до 1 , так как при концентрации менее 1 эффективность лечения уменьшается на 5-7 . Длительность местного лечения до начала и в динамике лучевой терапии составляет 13-16 дней. При применении свыше 17 дней наблюдаются побочные реакции и осложнения со стороны окружающих здоровых тканей, особенно в динамике лучевой терапии, что приводит к вынужденному перерыву, а период менее 13 дней уменьшает эффективность лечения на 5-10 . Введение 4-8 мл 0,5 водного раствора МС под основание опухоли в зависимости от ее площади целесообразно после исчезновения или уменьшения объема последней, ее инфильтрации,подавления жизнедеятельности патогенной микрофлоры со стороны первичного очага и окружающих его здоровых тканей под влиянием МС или МС в комбинации с лучевой терапией, что создает благоприятные условия для проведения сочетанной лучевой терапии. Однократное внутриопухолевое введение 4-5 мл 1 раствора в середине курса сочетанной лучевой терапии создает условия,обеспечивающие избирательное изменение чувствительности опухоли к последующим воздействиям и способствует уменьшению суммарной поглощенной дозы на более чем 15 , а менее 2-3 мл с той же концентрацией снижает эффект лечения на 5-7 ,введение свыше 7 мл с концентрацией 1 раствора затрудняет проведение внутриполостной гамматерапии, что приводит к осложнениям в динамике последней. Оптимальный интервал между введениями препарата под основание опухоли и интратуморально в динамике внутриполостной гамма-терапии составляет 13-14 дней, при интервале меньше 10 дней возникают преждевременные реакции и осложнения в виде некроза, более 15 дней- вызывает сужение цервикального канала, что затрудняет проведение внутриполостной гамматерапии. Введение препарата в параметральные пространства в динамике лучевой терапии меньше 3 мл с концентрацией 0,5-1 раствора снижает радиомодифицирующий эффект на 10 , введение более 10 мл с концентрацией 0,51 создает побочные реакции и осложнения. При наличии плотных инфильтратов в параметриях в зависимости от объема, введение МС осуществляют 13877 не менее 2 раз с интервалом 8-10 дней, что уменьшает суммарную очаговую дозу лучевой терапии более чем 15 . При уменьшении интервала введения меньше 6 дней и увеличении свыше 10 дней наступает повреждение здоровых тканей как в динамике, так и в поздние сроки после лечения. Внутримышечное введение меньше 3 мл с концентрацией 0,5-1 раствора не создает дополнительной концентрации в смежных полостных органах и тканях, свыше 10 мл 0,5-1 раствора - кумулятивный эффект возрастает. Вышеописанные данные существенны при выборе оптимальных разовых, суммарных доз лучевой терапии и метиленового синего. Многократные обработки опухоли с поэтапным снижением концентрации с 4 до 1 раствора МС,посадка депо-активной формы препарата под основание опухоли, введение интратуморально, в параметральные пространства и внутримышечно в вышеприведенных дозах,концентрациях и интервалах позволяет достичь технический результат в результате того, что метиленовый синий при местном применении селективно накапливается и фиксируется в опухолевых тканях, причем степень накопления и характер фиксации линейно зависит от концентрации, времени экспозиции, интервалами между введениями и дозой лучевой терапии, что приводит к усилению повреждающего действия ионизирующей радиации. Под ее влиянием метиленовый синий, по-видимому, разрушается с образованием продуктов, которые влияют на радиационный эффект. Внутримышечное введение метиленового синего перед сеансом лучевой терапии оказывает защитное влияние и одновременно метиленовый синий в определенной мере ингибирует рост опухоли и процессы репарации, проявляя противоопухолевый эффект,причем биологически эффективная доза значительно меньше максимально переносимой дозы. Шесть больных раком шейки матки со стадией процесса было подвергнуто лечению предлагаемым способом. Возраст пациентов колебался от 34 до 57 лет. Экзофитная форма роста была установлена у 2, эндофитная - у 3, язвенноинфильтративная - у 1 больной. Параметральный вариант распространения опухоли отмечен у 4 больных из них двухсторонний - у 2, левосторонний - у 2 параметрально-маточный и параметральновагинальный - у 2 больных. У всех 6 больных до начала лечения диагноз первичной опухоли верифицирован морфологическим исследованием биоптата плоскоклеточный рак - степени дифференцировки выявлен у 5,степени зрелости - у 1 больной. В контрольную группу включали 7 больных раком шейки матки в возрасте от 40 до 62 лет с аналогичными формами, стадиями,вариантами и морфологической структурой первичной опухоли. Наружная дистанционная и внутриполостная гамма-терапия как основной, так и контрольной групп больных проводили в,совершенно одинаковых разовых дозах, интервалах, а также физико-технических параметрах излучения. Основными критериями эффективности лечения больных основной и контрольной групп служили следующие показатели клинико-цитоморфологическая картина регрессии опухоли и инфильтратов в параметриях как в динамике, так и в различные сроки после лечения, в зависимости от концентрации, доз МС и лучевой терапии- особенности морфологической картины регрессии опухоли- частота, характер и выраженность местных реакций со стороны окружающих опухоль здоровых тканей и смежных полостных органов как в динамике, так и в различные сроки после лечения- выживаемость и смертность больных каждой группы. Пример 1. Больная Г., 52 года. Поступила с жалобами на кровотечение из половых путей со сгустками, боли в поясничной области и внизу живота, слабость. Больной себя считает в течение 11 месяцев, когда впервые появились кровянистые выделения из половых путей после физической нагрузки на фоне менопаузы в течение 3 лет. За последние 2 года отмечает периодические боли в поясничной области и внизу живота. Возникло чувство давления на мочевой пузырь. В последнее время появилось кровотечение со сгустками,усилились боли внизу живота, после чего поступила в стационар. В зеркалах наружные половые органы развиты правильно. Слизистая влагалища чистая, бледная. Шейка матки превращена в экзофитную опухоль,кровоточащую при контакте. Обильные выделения в виде мясных помоев.шейка матки превращена в обширный опухолевый процесс,плотной консистенции,с обширной и глубокой инфильтрацией в подлежащие ткани, поверхность опухоли изъязвлена. Надвлагалищная часть шейки матки раздута, плотная и бугристая. Справа и кзади определяется пришеечный инфильтрат без четких границ с выраженной инфильтрацией в подлежащие ткани. Нижний сегмент матки резко утолщен,плотный. В параметриях с обеих сторон определяются инфильтраты слева от матки определяется плотный инфильтрат размером 5 х 4 х 4 см, достигающий стенок таза крестцово-маточные связки инфильтрированы. Справа инфильтрат размером 2 х 3 х 3 см, подвижный, придатки без особенностей. Слизистая оболочка прямой кишки подвижна. Матка увеличена до размеров 6-7 недельной беременности, размеры пальпаторно определяемой опухоли 5 х 4 х 4 см. При гистологическом исследовании биоптата выявлен плоскоклеточный рак средней степени дифференцировки. Окончательный клинический диагноз рак шейки матки,смешанная форма влагалищнопараметральный вариант -Б стадии, распад опухоли, интоксикация. Лечение проводилось следующим образом. 5 13877 1 день. Всю опухоль шейки матки промывали раствором перманганата калия,теплым изотоническим раствором хлорида натрия. Тщательно удаляли некротическую ткань. Вся опухоль шейки матки, полость цервикального канала, надвлагалищная, влагалищная часть, свод влагалища, наружного зева многократно обработаны путем частого наложения марлевого тампона,обильно пропитанного теплым стерильным 3,5 водным раствором МС. Опухоль многократно обрабатывали по вышеуказанной методике теплым стерильным 3,5 водным раствором МС 4 раза в день с интервалом 3-4 часа. 2-3-4 дни - многократные обработки опухоли 3,5 водным раствором МС с интервалами 3-5 часов проводились аналогично первому дню. 5 день. Общее состояние больной значительно улучшилось в результате местно проведенного лечения. Жалобы на умеренное жжение в районе опухоли, мочу синего цвета. В зеркалах вся опухоль окрашена в синий цвет. Опухоль и окружающие ткани многократно промывали растворами фурацилина, перманганата калия. На сухую поверхность опухоли и в полость цервикального канала многократно накладывали марлевую салфетку, обильно пропитанную 3,5 водным раствором МС. В течение дня вся опухоль и окружающие ткани многократно обрабатывались 3,5 раствором МС с интервалом 3-5 часов. 6 день. Опухоль шейки матки обрабатывали аналогично 1-му дню. 7 день. Общее состояние больной удовлетворительное. Показатели крови улучшились. В зеркалах значительное сокращение объема опухоли и инфильтрации за счет экзо- и эндофитного компонентов опухоли и признаков вторичной инфекции. Опухолевый инфильтрат справа и слева значительно уменьшился. Взяты мазки с поверхности опухоли шейки матки для цитологического исследования. Затем опухоль многократно обрабатывали 2 водным раствором МС аналогично 1-му дню. Спустя 15 минут после обработки проведен первый сеанс лучевой терапии по общепринятой методике. В сферу лучевого воздействия включались первичный опухолевый очаг, параметральная клетчатка и лимфатические узлы таза. Ежедневная очаговая доза в точках А и В составляет 2 Гр(недельная доза - 10 Гр). На протяжении дня опухоль многократно обрабатывалась 2 водным раствором МС с интервалом 4 часа. При цитологическом исследовании мазков, взятых с поверхности, обнаружены опухолевые клетки в состоянии умеренной степени дистрофии. 8-12 дни - обработка опухоли была аналогична 1 му дню, проведение дистанционной лучевой терапии - 7-му дню. 13 день. Общее состояние больной улучшилось,боли в поясничной области и внизу живота существенно уменьшились, исчезла слабость,гнойно-кровянистые выделения из половых путей прекратились. 6 В зеркалах значительное сокращение объема опухоли и инфильтрата.на месте бывшей опухоли шейки - умеренный дефект тканей в результате уменьшения объема. Поверхность последней покрыта плотной, некротизированной тканью в виде бесструктурных пластов, прочно сросшихся с подлежащими тканями. В обоих параметриях и в полости цервикального канала инфильтраты значительно уменьшились, стали мягковатой консистенции. Имеются побочные реакции со стороны окружающих нормальных тканей в виде влажного эпителиита. Проведен многократный туалет опухоли и окружающих ее нормальных тканей теплыми растворами перманганата калия и фурацилина. После обработки и по достижении суммарной очаговой дозы в точках А и В 8 Гр, под основание опухоли, по всей ее окружности в четырех точках,на расстоянии 1,5-2 см друг от друга вводили по 1,52,5 мл 0,5 теплого водного раствора МС. Его вводили медленным, прерывистым путем. Ввиду сокращения ее объема, инфильтрации вокруг очага и в параметриях, начинающихся побочных реакций со стороны нормальных тканей, первичный очаг смазывали 1 водным раствором МС аналогично первому дню. Сразу же после создания депо МС под основанием проводилось облучение последней по вышеуказанной методике с разовой очаговой дозой 2 Гр. В течение дня опухоль обрабатывали 1 водным раствором МС интервалом 5-6 часов. 14-15 дни. Проводилась обработка очага 1 водным раствором МС с экспозицией 5-6 минут с интервалом 5-6 часов аналогично первому дню, а облучение - 7 дню. 16 день. В зеркалах тщательно удаляли остатки МС путем многократного спринцевания опухоли растворами перманганата калия и фурацилина. Пальпаторно, под основанием очага определяется болезненный, плотный инфильтрат без четких границ, размягчение опухоли. Со стороны слизистых,окружающих опухоль,имеются побочные реакции в виде влажного эпителиита. По достижении СОД в точках А и В 14 Гр, введение МС в параметральные пространства осуществляли следующим образом после опорожнения мочевого пузыря больную укладывали на гинекологическое кресло. Двуручным ректо-вагинальным исследованием отыскивали и определяли инфильтраты в правом и левом параметральных пространствах. После соответствующей обработки длинную и тонкую иглу вводили в наиболее плотные места. В левом параметрии, где опухолевый инфильтрат доходит до стенок таза,введение по 2-3 мл 0,5 водного раствора МС осуществляли в 3-х точках на расстоянии 1,5-2 см. В правый параметрий вводили аналогичное количество МС в 3-х точках и на расстоянии 2-3 см. Введение препарата проводили медленным,прерывистым путем. Ввиду уменьшения объема первичного очага и инфильтратов вокруг нее, а также начинающиеся побочные реакции со стороны окружающих опухоль 13877 тканей, смазывание раствором МС прекращено. 17-18 дни наблюдения (выходные дни). 19 день. Суммарная очаговая доза наружной дистанционной гамма-терапии на точках А и В составила 16 Гр. Начинается второй этап лечения,который включает в себя наружную дистанционную и внутриполостную гамма-терапию, чередующиеся между собой. Дистанционную лучевую терапию проводили в свободные дни от внутриполостного облучения с разовой поглощенной дозой в латеральных отделах таза 2 Гр. Внутриполостная гамма-терапия проводится по 5 Гр 2 раза в неделю. С целью создания дополнительной концентрации препарата в области первичной опухоли и в зонах регионарного метастазирования,повышения толерантности и снижения побочных реакций и осложнений со стороны смежных с маткой органов и тканей, неизбежно попадающих в сферу ионизирующего излучения, перед каждым сеансом лучевой терапии 1 раз в сутки внутримышечно вводили 7 мл 0,5 раствора МС. 20-25 дни (кроме субботы и воскресенья) внутримышечно один раз в сутки перед очередным сеансом облучения, вводилось 7 мл 0,5 раствора МС. 26 день. В зеркалах поверхность остаточной опухоли шейки матки размягчена, легко отрывается от подлежащей ткани. Под основанием очага на 13 сутки после создания депо МС, отмечается умеренно выраженный инфильтрат мягковатой консистенции. Вокруг опухоли отмечается выраженная краснота и болезненность слизистой влагалища. В оба параметральных пространства,аналогично 16 дню, введено по 6 мл 1 водного раствора МС в 2 точках по 3 мл на расстоянии 2,5 см. Внутримышечно введено 5 мл 0,5 раствора МС. Проведен сеанс облучения. 27 день. После внутримышечного введения 5 мл 0,5 раствора МС проведен сеанс облучения. 28 день. После обработки опухоли растворами перманганата калия и фурацилином,интратуморально по 1-2 мл, в нескольких местах,введено 5 мл 1 водного раствора МС. Раствор вводили медленно, прерывистым путем. Интервал между введениями составил 14 дней. Дальнейшее введение МС закончено. Внутримышечно введено 7 мл 0,5 раствора МС и проведен сеанс облучения. 29 день. Перед облучением внутримышечно введено 5 мл 1 водного раствора МС. Проведен сеанс облучения. 30-35 дни (кроме субботы и воскресенья). 1 раз в сутки внутримышечно вводили 5 мл 1 водного раствора МС и проводили облучение. 36 день. С целью сохранения высокой концентрации в течение продолжительного времени в зонах регионарного метастазирования в правый и левый параметрии вводили по 5 мл 1 водного раствора соответственно 26 дню. Одновременно внутримышечно вводили 5 мл 1 водного раствора МС и проведен очередной сеанс лучевой терапии. Дальнейшее введение МС в динамике лучевой терапии полностью закончено. 37 день. Проведен сеанс наружной дистанционной гамма-терапии на зоны регионарного метастазирования. Закончен запланированный курс наружной дистанционной лучевой терапии на область зон регионарного метастазирования (точка В) в суммарной очаговой дозе 34 Гр, подведенная в течение 31 дня. 38-39 дни. Дни наблюдения. 40 день. Проведен сеанс внутриполостной гамматерапии на область первичного очага. Закончена внутриполостная гамма-терапия на область основного очага (точка А) в суммарной очаговой дозе 35 Гр за 7 фракций, подведенные по 5 Гр 2 раза в неделю в течение 21 дня. Суммарная очаговая доза от наружного дистанционного облучения в точке А - 25 Гр, в точке В - 34 Гр, от внутриполостной гамма-терапии в точке А - 35 Гр, в точке В - 8,75 Гр. Суммарная очаговая доза от дистанционного облучениями,внутриполостной гамма-терапии за весь курс лечения составляла в точке- 60 Г, в точке В - 43 Гр. Общая доза метиленового синего составляла 10 грамм на курс лечения. Больная осмотрена через 24 дня после окончания лечения. В зеркалах слизистая влагалища умеренно истончена, ярко-красного цвета, шейка матки на всем протяжении значительно деформирована,уменьшена в объеме, бледного цвета, плотной консистенции, умеренно болезненна. На месте бывшей опухоли шейки матки определяется язва 0,8 см в диаметре, с четкими контурами. Дно язвы покрыто серым налетом, спаянным с подлежащими тканями, легко кровоточит. Слизистая влагалищной,надвлагалищной части, свода влагалища - бледной окраски сухая атрофична. Наружный зев сужен,плотной консистенции.шеечный канал на протяжении сужен, плотной консистенции. В правом и левом параметриях пальпируются инфильтраты мягковатой консистенции. Крестцово-маточные связки свободные. Мочеиспускание свободное,безболезненное. Моча обычной окраски. Со слов больной стул не нарушен. При патоморфологическом и цитологическом исследовании биоптата и мазков с места бывшей опухоли элементов злокачественной опухоли не обнаружено. У больной имелись остаточные побочные реакции после проведенного лечения в стадии обратного развития. В дальнейшем проведено мазевое лечение. При контрольном осмотре через 8 месяцев после окончания лечения отмечена полная регрессия опухоли и инфильтратов в параметриях. Больная жива свыше 5 лет без признаков рецидива и метастазов. Пример 2. Больная Л., 46 лет, поступила в стационар с жалобами на кровянистые выделения из половых путей, боли внизу живота в течение 3 месяцев. В течение года отмечает жидкие,прозрачные выделения, которые за последние несколько месяцев стали желтоватого цвета и приобрели неприятный запах. Гинекологическое исследование наружные половые органы без особенностей. Слизистая 7 13877 влагалища умеренно гиперемирована. Шейка матки деформирована, уплотнена за счет опухолевидного бугристого, изъязвившегося образования на задней губе, задней части свода влагалища и наружном зеве. Поверхность опухоли некротизирована, легко кровоточит. Наружный зев разрушен опухолевым процессом. Влагалищная часть шейки матки инфильтрирована, инфильтрация переходит на купол заднего левого влагалищного свода с умеренной инфильтрацией его стенок. Задний и левый боковой своды уплотнены. Размеры пальпаторно-определяемой опухоли 5 х 5 х 3 см. В левом параметрии пальпируется плотный инфильтрат размерами 4 х 3 х 3. Справа в параметральной и паравезикальной клетчатках четкого инфильтрата не обнаружено. Матка нормальной величины, слегка ограничена в подвижности,отклонена кпереди,плотная,безболезненная. Окончательный клинический диагноз рак шейки матки. Стадия , экзофитная форма, левосторонний параметрально-влагалищный вариант. Гистологическая структура опухоли плоскоклеточный ракстепени дифференцировки. Способ лечения заключался в следующем 1 день. Опухоль шейки матки орошали растворами перманганата калия, фурацилина, взяты мазки с поверхности язвы для цитологического исследования. В дальнейшем ее многократно обрабатывали теплым водным раствором метиленового синего путем частого наложения марлевого тампона, обильно пропитанного 4 раствором метиленового синего. В течение суток, с интервалом 4-5 часов, опухоль многократно обрабатывалась раствором МС. 2 день. При цитологическом исследовании обнаружены опухолевые клетки эпидермоидного происхождения. Вся опухоль обработана теплым 4 раствором метиленового синего путем частого наложения марлевого тампона, обильно им пропитанного. В течение дня вся опухоль и окружающие ее ткани многократно обрабатывались 4 водным раствором метиленового синего с интервалом 5 часов. 3-4 дни. Многократная обработка опухоли 4 водным раствором МС с интервалом 5 часов,проводилась аналогично первому дню. 5 день. В зеркалах опухоль на шейке матки обрабатывали струй теплого физиологического раствора. Макроскопически экзофитная часть очага исчезла за счет отторжения некротической ткани,локального и перифокального отека,воспалительного компонента,подавления жизнедеятельности патогенной микрофлоры. Опухоль сморщена. На ее поверхности видна некротическая пленка, плотно спаянная с подлежащей тканью. Инфильтрация вокруг опухоли существенно уменьшилась. Для определения степени повреждения опухолевых клеток взяты мазки. Ввиду уменьшения объема первичного очага и его инфильтратов многократно обрабатывали 2 водным раствором МС аналогично первому дню. 8 Спустя 30 минут после обработки проведен первый сеанс лучевой терапии по общепринятой методике. В объем облучения включались первичный очаг,зоны регионарного метастазирования с разовой поглощенной дозой 2 Гр 5 фракций в неделю. В течение дня опухоль многократно обрабатывалась 2 водным раствором метиленового синего с интервалом 5 часов. 6-7 дни. Обработка первичного очага 2 раствором метиленового синего была аналогична первому дню, а методика проведения наружной дистанционной лучевой терапии - 5 дню. 8 день. Взяты мазки с поверхности для цитологического исследования. После обработки опухоли и по достижении суммарной очаговой дозы наружной лучевой терапии в точках Д и В - 6 Гр,под основание опухоли шейки матки по всей ее окружности в трех точках на расстоянии 2 см друг от друга вводили по 2 мл 0,5 стерильного раствора МС. Раствор вводили медленным прерывистым путем. После окончания введения ввиду значительного сокращения объема первичного очага и инфильтрации вокруг него, а также в параметрии опухоль смазывали 2 водным раствором МС аналогично 1-му дню. После введение МС под основание и обработки первичного очага 2 водным раствором МС проводился сеанс наружной дистанционной лучевой терапии с разовой очаговой дозой в точках А и В - 2 Гр. В течение дня опухоль многократно обрабатывали 2 раствором МС с интервалом 5-6 часов. 9 день. Проводилась обработка очага 2 водным раствором МС с интервалом 6 часов аналогично 1-му дню, облучение - 7-му дню. 10-11 дни. Проводилась только обработка опухоли 2 раствором МС. 12 день. Макроскопически со стороны слизистой, окружающей опухоль тканей, имеются побочные реакции в виде эпителиита. После орошения ее теплым физиологическим раствором опухоль обработана только 1 водным раствором МС, затем проведен сеанс наружной дистанционной лучевой терапией с разовой очаговой дозой в точках А и В - 2 Гр. В течение дня очаг многократно обработан 1 водным раствором МС с интервалом 6 часов. 13 день. Проводилась многократная обработка опухоли 1 водным раствором МС с интервалом 6 часов аналогично 1 дню. С целью создания дополнительной концентрации препарата в области первичной опухоли и в зонах регионарного метастазирования, повышения толерантности и снижения побочных реакций и осложнений со стороны смежных с маткой органов и тканей,неизбежно попадающих в сферу ионизирующего излучения, перед каждым сеансом лучевойтерапии при достижении СОД в точках А и В по 12 Гр 1 раз в сутки внутримышечно вводили 7 мл 0,5 раствора МС, облучение проводилось аналогично 5 му дню. СОД наружной дистанционной лучевой терапии в точках А и В - 14 Гр. 14 день. Взяты мазки с поверхности остаточной 13877 опухоли для определения эффективности лечения. По достижении суммарной очаговой дозы наружной дистанционной лучевой терапии в точках А и В 14 Гр введение МС в параметральные пространства осуществляли следующим образом после соответствующей обработки длинную и тонкую иглу вводили в правое, а затем в левое параметральные пространства в трех точках на расстоянии 2 см и по 2-4 мл 0,5 водного стерильного раствора МС. Введение препарата в параметрии проводилось медленным прерывистым путем. Начинается второй этап лучевого лечения,который включает в себя наружную дистанционную и внутриполостную гамма-терапию, чередующиеся между собой. Наружное облучение проводится по двухпольной методике, как на первом этапе, но первичная опухоль экранируется свинцовым защитным блоком. Разовая очаговая доза в точке В 2 Гр. Внутриполостная гамма-терапия проводилась по 5 Гр - 2 раза в неделю. После введения МС в параметрии проведен сеанс внутриполостной гамматерапии с разовой поглощенной дозой 5 Гр после предварительного введения 5 мл 0,5 водного раствора метиленового синего. 15 день. Внутримышечно введено 5 мл 1 водного раствора МС, затем проведено облучение зоны регионарного метастазирования с разовой дозой 2 Гр. 16-21 дни проводилась сочетанная лучевая терапия. За 20 минут перед каждым сеансом облучения внутримышечно вводилось 5 мл 1 раствора МС. 22 день. Взяты мазки с места бывшего очага для цитологического исследования. После соответствующей обработки места поражения интратуморально введено 5 мл 1 водного раствора в трех точках по 1,5-2 мл. Раствор вводили медленным прерывистым путем. Дальнейшее введение МС в области опухоли закончено. Внутримышечно введено 5 мл 1 водного раствора МС и проведен сеанс облучения. 23 день. В зеркалах на месте введении МС плотный инфильтрат без четких границ. В правое и левое параметральные пространства введено по 5 мл 1 водного раствора МС в двух точках по 2.5 мл на расстоянии 3 см. Проведена внутриполостная гамма-терапия с разовой поглощенной дозой 5 Гр,после внутримышечного введения 7 мл 0,5 водного раствора метиленового синего. Параметральное введение МС закончено. 24-25 дни наблюдения. 26 день. Перед облучением основного очага внутримышечно введено 5 мл 1 раствора метиленового синего. 27 день. За 20 минут до облучения зон регионарного метастазирования внутримышечно введено 5 мл 1 водного раствора метиленового синего и проведен сеанс облучения. Внутримышечное введение метиленового синего закончено. 28-33 дни проводили только сочетанную лучевую терапию без введения МС. При многократном цитологическом исследовании мазков с места бывшего очага элементов злокачественной опухоли не обнаружено. Суммарная очаговая доза от наружного дистанционного облучения в точке А 22 Гр, в точке В - 30 Гр, от внутриполостной гамматерапии в точке А - 30 Гр, в точке В - 7,5 Гр. Суммарные очаговые дозы от дистанционного облучения и внутриполостной гамма-терапии за весь курс лечения составляли в точке А - 52 Гр, в точке В - 37,5 Гр. Общая доза МС составляла 12 г на курс лечения. У пациентки спустя 6 месяцев после окончания лечения установлена полная регрессия опухоли и инфильтрата в левом параметрии. Больная жива свыше 5 лет без признаков рецидива и метастазов. Равнозначность групп по исходным данным(локализации, стадии, вариантам распространения,степени морфологической дифференцировки, форме роста и проведенному методу лечения) позволила провести сравнительную оценку результатов в основной и контрольной группах больных. Все больные основной группы завершили полный курс лечения. При двойном слепом - плацебо, контролируемом исследовании за лечеными больными у 3 (50 ) из 6 женщин наступила полная регрессия опухоли и метастазов через 2-3 месяца, а у оставшихся 3 (50) пациенток она наступила спустя 3-4 месяца после окончания лечения. Изучение продолжительности жизни больных основной группы показало, что во всех 6 наблюдениях она составила свыше 5 лет без признаков рецидива и метастазов. В контрольной группе больных СОД за весь курс сочетанной лучевой терапии составила в точке А 7682 Гр, в точке В - 52-56 Гр. В 5 (71,4 ) из 7 наблюдениях полный курс сочетанной лучевой терапии был закончен, а у 2 (28,6 ) в динамике облучения был вынужденный перерыв в связи с выраженной реакцией со стороны кишечника в виде энтероколита продолжительностью 12 дней. Многократное динамическое наблюдение пролеченных пациентов контрольной группы показало, что у 5 (71,4 ) из 7 больных наступила полная регрессия опухоли и инфильтратов в параметриях, а у 2 (28,6 ) - сстадией процесса через 4 месяца после окончания лечения выявлена неполная регрессия инфильтратов в параметриях при СОД в точке А - 80 Гр, в точке В -54-56 Гр. Изучение продолжительности жизни пациенток контрольной группы показало, что 71,4 женщин живы свыше 5 лет, а 2 (28,6 ) умерли через 3 года после окончания лечения. Изучена частота и характер местных и общих реакций и осложнений в динамике и в различные сроки после окончания облучения больных основной и контрольной групп. При местном использовании МС во всех случаях со стороны первичной опухоли, слизистой,окружающих здоровых тканей, на 7-10 дни после лечения развилась местная реакция в виде красноты,жжения и болей. При СОД 10-16 Гр комбинация МС с лучевой терапией вызывала существенное 9 13877 репаративные процессы в зоне местного воздействия МС с последующим лучевым воздействием завершаются не позднее 4-6 месяцев после лечения реальные сроки эпителизации вариабельны. В контрольной группе женщин выраженные местные реакции со стороны слизистой влагалища и боковых сводов в виде яркой гиперемии и умеренного отека наблюдались со всех случаях в динамике проведения сочетанной лучевой терапии. У 4 (57,1 ) из 7 больных со стороны кишечника развивались лучевые реакции в виде энтероколита,причем у 2 (50 ) из них он был выраженный, что приводило к вынужденному перерыву в лечении длительностью до 12 дней. В 6 случаях в конце курса лечения отмечались умеренно выраженный цистит и ректит, а у 1 больной цистит был ярко выражен. Со стороны кожи и подкожной клетчатки в 4 (55,5 ) наблюдениях отмечались депигментация, атрофия и умеренная фиксация к подлежащим слоям мышц умеренный фиброз подкожной клетчатки соответственно полю облучения. Изучение поздних осложнений показало, что у 2(28,5 ) из 7 больных наблюдались постлучевой цистит и ректосигмоидит, а у 1 (14,2 ) женщины фиброз подкожной клетчатки 2 степени. Изучение степени регрессии опухоли в группах больных, подвергнутых лечению прототипом и предлагаемым способом, представлено в табл. 1. Изучение частоты и степени тяжести лучевых осложнений в сравниваемых группах представлено в табл. 2. Сравнительная оценка результатов лечения больных раком шейки матки представлена в табл. 3. нарастание местных реакций. При посадке МС под основание опухоли инфильтрат в месте введения препарата сохранялся в течение 12-15 дней, а при интратуморальном введении медленно рассасывался на протяжении продолжительного времени с образованием плотного рубца. Сроки нахождения МС в параметриях значительно меньше, чем в области первичной опухоли (Р 0,01). При оценке непосредственных местных реакций,возникших в динамике местного лечения МС, со стороны слизистой влагалища, сводов, шейки матки и цервикального канала установлено, что они со стороны слизистой влагалища развивались раньше,чем со стороны слизистой шейки матки и цервикального канала (Р 0,01). Изучение отдаленных осложнений со стороны слизистой влагалища, шейки матки, сводов и цервикального канала показало, что у больных,подвергнутых лечению МС в комбинации с лучевой терапией, наблюдались сухость, жжение, умеренная атрофия со стороны слизистой влагалища, шейки матки, сводов и цервикального канала. При контрольном динамическом комплексном обследовании через 3-5 лет после окончания лечения существенных изменений со стороны мочевого пузыря, прямой кишки, матки, кожи и подкожной клетчатки, неизбежно попадавших в сферу действия ионизирующего излучения, не обнаружено. Патоморфологические и цитологические исследования, проведенные в динамике облучения,показали, что при минимальных дозах МС и лучевой терапии имелись крупный некроз и комплексы погибших клеток в виде теней. Исследования показали, что регенераторно Таблица 1 Степень регрессии опухоли у больных раком шейки матки, подвергнутых лечению прототипом и предлагаемым способом в зависимости от суммарной очаговой дозы лучевой терапии Способ лечения Процент полной регрессии 36-42 Гр 45-55 Гр 52,883,316,7 Таблица 3 Методы лечения Прототип Предлагаемый способ 10 13877 Таким образом, лечение рака шейки матки с помощью МС и его комбинация с лучевой терапией обладает гибким характером, зависимым от особенностей каждого конкретного, клинического случая, с учетом локализации, размеров, формы роста, морфологической структуры опухоли, а также особенностей регионарного распространения на тазовую клетчатку, связочный аппарат и лимфатические узлы. Предложенный способ наиболее эффективен,позволяет снизить побочные реакции и осложнения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения рака шейки матки,включающий проведение сочетанной лучевой терапии в области опухоли и на зоны регионарного метастазирования с локальным введением радиосенсибилизатора, отличающийся тем, что в качестве радиосенсибилизатора используют метиленовый синий, причем предварительно опухоль ежедневно обрабатывают 3,5-4 водным раствором метиленового синего в течение 4-6 дней, сочетанную лучевую терапию осуществляют совместно с ежедневной не менее 5-10-кратной обработкой 1-2 водным раствором метиленового синего в течение 8-10 дней, а при достижении суммарной очаговой дозы 6-8 Гр под основание опухоли вводят 4-8 мл 0,5 раствора метиленового синего, по истечении 13-15 дней после начала лечения интратуморально вводят 4-5 мл 1 водного раствора метиленового синего, при суммарной очаговой дозе 12-14 Гр в параметральные пространства вводят 5-8 мл 0,5 метиленового синего, затем с интервалом 8-10 дней 1-3 раза вводят 5-6 мл 1 раствора метиленового синего одновременно с сочетанной лучевой терапией при достижении СОД 12-16 Гр перед сеансом облучения внутримышечно вводят 5-7 мл 0,5-1 раствора метиленового синего в течение 1114 дней. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что суммарная очаговая доза курса сочетанной лучевой терапии на область опухоли - 47-60 Гр, а в зоне регионарного метастазирования - 36-43 Гр.