Водный фармацевтический раствор, содержащий данофлоксацин, способ лечения бактериальных инфекций

(51)7 61 31/4709, 61 9/08, 61 47/02, 61 31/04 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Уэйн Алан БОТТНЕРПитер Коннор КЭННИНГ(57) Водные фармацевтические растворы, приемлемые для инъекционного введения реципиентам, обладающие улучшенной толерантностью в местах инъекций, содержат данофлоксацин или его фармацевтически приемлемые соли и соединение магния или цинка. В дополнение, соединения цинка или магния требуют наличия сорастворителя. 9602 Настоящее изобретение относится к водным фармацевтическим растворам, приемлемым для инъекций животным, которые содержат антибактериальный агент данофлоксацин с соединением магния или цинка. Общеизвестно, что хинолонкарбоновые кислоты после инъекционного введения реципиенту имеют тенденцию вызывать повреждение ткани в местах инъекций. Один из путей облегчения этой проблемы раскрывается в патенте США 5,235,054, в котором описано введение 3-карбоксиальдегидной группы лекарства для замещения 3-карбоксигруппы в определенных хинолонкарбоновых кислотах. Патенты США 4,018,889 и 2,126,680 раскрывают инъекционные, содержащие высокие дозы водные растворы тетрациклиновых антибиотиков в сорастворителях 2-пирролидоне и копролактаме или 2 пиперидоне соответственно. Патенты также содержат указания на то, что добавление ионов магния к водным растворам повышает физическую стабильность, минимизирует преципитацию растворов за счет образования магнийтетрациклиновых хелатов. Предлагаемый раствор улучшает толерантность мест инъекций инъекционных водных растворов данофлоксацина за счет введения определенных соединений металлов. Полагают, что соединения металлов образуют комплексы с данофлоксацином,повышая, таким образом, их растворимость в воде. Полагают также, что повышенная водная растворимость проявляется в результате в улучшенной толерантности в местах инъекций. Изобретение относится к водному фармацевтическому раствору, который удобен для инъекций реципиенту и содержит данофлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для лечения бактериальных инфекций, и (1) соединение магния либо (2) смесь соединения цинка с сорастворителем указанные соединения и указанный сорастворитель присутствуют в количествах,которые достаточны для улучшенной толерантности в местах инъекций. В предпочтительном варианте изобретения соединение магния присутствует вместе с сорастворителем поливинилпирролидоном. В другом предпочтительном варианте сорастворитель соединения магния или соединения цинка это, по крайней мере,один из 2-пирролидона, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, -метилпирролидона, необязательно вместе с поливинилпирролидоном. Водный фармацевтический раствор предпочтительно содержит антиоксидант, такой, как натрийформальдегид сульфоксилат для повышения стабильности. Раствор обычно доводят до рН приблизительно 9,5, предпочтительно примерно от 6,5 до 9,0. Данное изобретение также включает способ лечения бактериальных инфекций у реципиента с помощью инъекций указанному реципиенту водного фармацевтического раствора, содержащего данофлоксацин или его фармацевтически приемлемую 2 соль в количестве, достаточном для лечения бактериальных инфекций, и (1) соединение магния или(2) соединение цинка с добавлением сорастворителя указанные соединения и указанный сорастворитель присутствуют в количествах, которые достаточны для улучшенной толерантности в местах инъекций. Данофлоксацин представляет собой 1-циклопропил-6-фтор-7-(1,4)-5-метил-2,5-диазабицикло 2.2.1 гепт-2-ил-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, описанную в патенте США 4,861,779. Подходящие соединения магния, используемые в изобретении, включают окись магния и хлорид магния. Соединение магния присутствует в количествах, которые достаточны для улучшения толерантности в местах инъекций. Молярное соотношение магния к данофлоксацину или его фармацевтически приемлемой соли (далее активное соединение) обычно варьирует приблизительно от 0,25 до 2,предпочтительно примерно от 0,8 до 1,2, например,приблизительно 1. Соединения цинка, используемые в изобретении,включают окись цинка и ацетат цинка. Молярное соотношение цинка к активному соединению варьирует приблизительно от 0,3 до 0,7, предпочтительно примерно 0,5. Под сорастворителем подразумевается фармацевтически приемлемое жидкое вещество, которое можно добавлять в инъекционную рецептуру. Установлено, что соединение цинка может назначаться с сорастворителем и быть эффективным для улучшения толерантности в местах инъекций. Количество сорастворителя и соединения цинка таково, что достигается улучшенная толерантность в местах инъекций. Толерантность в местах инъекций могут улучшать небольшие количества с низким содержанием,например, от 1 до 3 весовыхсорастворителя, основанного на соединении цинка. Обычно, однако,необходимо использовать большее количество, приблизительно от 30 до 50 по весу, сорастворителя для оптимального достижения улучшения толерантности в местах инъекций. Было установлено, что сорастворитель, применяемый в комбинации с соединением магния, улучшал физическую стабильность инъекционного раствора, содержащего соединение магния. Предназначенные для применения количества сорастворителя,основанного на соединении магния, варьируют от 0 до 50 по весу, обычно примерно от 15 до 45 по весу. Примеры сорастворителей - это, по крайней мере, один из 2-пирролидона, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, -метилпирролидона. Полиэтиленгликоль может иметь молекулярный вес примерно от 200 до 400, предпочтительно примерно 300. Поливинилпирролидон (ПВП), имеющий молекулярный вес примерно между 5000 и 100000 (от К 12 до К-30), может присутствовать в концентрации примерно от 1 до 10 , например, примерно 5 по 9602 весу, для достижения улучшения тканевой толерантности. Стабильность настоящих водных композиций повышают путем использования антиоксидантов в количествах приблизительно от 0,01 до 1 по весу. Примерами подходящих антиоксидантов являются,по крайней мере, один из метабисульфита натрия,сульфита натрия, натрий формальдегидсульфоксилата, натрий формальдегидсульфоксилата с этилендиаминтетрауксусной кислотой , тиосульфата натрия, ацетилцистеина, тиоглицерина, бутилированного гидроксианизола (ВНА), бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), -токоферола, моноэтаноламина, триэтаноламина, лимонной кислоты, винной кислоты, ,с лимонной кислотой, с ВНА,с метабисульфитом натрия,триэтаноламин с ВНА. Как правило, рН водных соединений изобретения варьирует примерно от 5,0 до 9,5, приемлемо от 6,5 до 9,0, наиболее предпочтительно - 7,5 для получения физически стабильных растворов. Подходящие компоненты для доведения рН включают основания и кислоты, такие, как, например, гидроокись натрия или моноэтаноламин и хлористый водород или молочную кислоту соответственно. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты данофлоксацина включают в себя соли фармацевтически приемлемых кислот, таких, как уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная,лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная,метансульфоновая, коричная, фумаровая, фосфорная, соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая, пивалиновая, стеариновая и сульфоновая кислота. Эти соли получают традиционным путем с помощью обработки раствора или суспензии соединения хинолона примерно одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Растворы изобретения легко получают путем смешивания сорастворителя, при наличии ПВП и воды, до растворения ПВП. Раствор подогревают подходящим способом, например, до 50 С, и добавляют соединение магния или цинка. После добавления активного соединения и непрерывного перемешивания обычно образуется раствор. Соединение можно держать при слегка повышенной температуре в течение перемешивания. Если необходимо, либо перед добавлением, либо после добавления активного соединения, доводят рН путем добавления основания или кислоты и добавляют остальную воду для получения раствора. Как правило, растворы готовят так, чтобы воздействие кислорода было снижено для сведения к минимуму химического разложения ингредиентов в растворе. Было установлено, что биопригодность и антибактериальная активностьнастоящих фармацевтических композиций является сравнимой с известными из предшествующего уровня. Фармацевтические растворы изобретения таким реципиентам, как крупный рогатый скот, удобно вводить инъекционным путем в виде подкожных инъекций. Дозировка активного соединения может варьировать соответственно способам введения, возрасту и весу реципиента, тяжести инфекции и т. п., как правило, приблизительно в пределах от 1 до 10 мг/кг/день. Водные растворы изобретения содержат активное соединение в количестве, варьирующем приблизительно от 25 до 300 мг/мл, преимущественно приблизительно от 60 до 200, например,составляя 180 мг/мл. Была использована следующая стандартная процедура для оценки толерантности фармацевтических растворов изобретения в местах инъекций. Телятам весом 200-300 кг делали подкожные инъекции фармацевтического раствора в соответствии с изобретением либо на основе расчета миллиграмм на килограмм, либо в расчете на объем. Каждую рецептуру вводили как минимум в три места. Подкожные инъекции делали в области шеи. Телят наблюдали непосредственно сразу же после инъекций на признаки непереносимости (т. е., боли). Наблюдали общий вид мест инъекций, а также проводили пальпацию на обнаружение уплотнения через 24 часа после инъекции и один раз в неделю на протяжении 28 дней исследования. Через 28 дней после инъекции телят безболезненно умерщвляли. Места инъекций удаляли и охлаждали в течение ночи для облегчения исследования. Подкожные места удаляли целыми, со шкурой и подлежащей мышцей. Исследовали места инъекций на грубые поражения, и соответственно стандартным указаниям оценивали характер и размеры грубых поражений. Места подкожных инъекций оценивали как приемлемые, если не наблюдали некроза совсем либо наблюдали небольшой некроз, который можно было легко удалить из места инъекции. Как неприемлемые их оценивали, если имел место выраженный некроз фасции и/или мышцы. Следующие ниже примеры иллюстрируют изобретение, а не ограничивают рамки изобретения содержащимися в них деталями. Как правило, в процессе производства лекарственных форм, содержащихся в примерах, воздействие на лекарственные формы кислородом было сокращено, например, за счет пропускания через них пузырьков азота и/или за счет поддержания атмосферы азота в пространстве под крышкой в используемом сосуде. Раствор помещали в ампулы, пространство под головкой в которых заполнялось струей азота. ПРИМЕР 1 Была приготовлена следующая рецептура г/100 мл Данофлоксацин 6,00 2-Пирролидон 40,02 Поливинилпирролидон (ПВП) 5,01 До рН 7,8 Вода До 100 мл 2-пирролидон, ПВП и порцию воды, по расчетам необходимую для получения 200 мл рецептуры, со 3 9602 единяли и взбалтывали до полного растворения ПВП. Раствор нагревали примерно до 50 С, добавляли и растворяли натрий формальдегидсульфоксилат. Добавляли окись магния. Полученную в результате суспензию делили на две порции. Добавляли данофлоксацин к порции суспензии весом 94,04 г. Рецептуру выдерживали примерно при 50 С, взбалтывали приблизительно в течение одного часа. Она имела мутный золотистый вид и содержала некоторое количество суспендированного материала. Рецептуру охлаждали до комнатной температуры и доводили рН до 7,8 с помощью НС, получая раствор. После взбалтывания в течение 2 часов рН раствора составляла 8,0. Раствор содержал 60 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина в 1000 мг/г. ПРИМЕР 2 г/500 мл Данофлоксацин мезилат 40,10 2-Пирролидон 198,2 Поливинилпирролидон (ПВП) 24,8 1,6 Вода До 500 мл 2-пирролидон, ПВП и большую часть воды, по расчетам необходимой для получения 2000 мл рецептуры, соединяли и взбалтывали до растворения ПВП. Раствор нагревали примерно до 50 С. Добавляли и растворяли натрий формальдегидсульфоксилат, а затем добавляли окись магния. Полученную в результате суспензию охлаждали до комнатной температуры и хранили для дальнейшего применения. Суспензию ресуспендировали, и порцию 500 г нагревали примерно до 50 С и добавляли данофлоксацин мезилат. После выдерживания примерно при 50 С и взбалтывания приблизительно в течение одного часа она была желтой и содержала небольшое количество взвешенного материала. После охлаждения до комнатной температуры доводили рН до 8,3 с помощью НС и взбалтывали приблизительно в течение 22 часов. После взбалтывания в полученный раствор добавляли достаточное количество воды для получения необходимого объема 500 мл. Полученная в результате рецептура имела рН 8,3 и содержала 60 мг/мл данофлоксацина, основываясь в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 748 мг/г. ПРИМЕР 3 г/600 мл Данофлоксацин мезилат 48,5 2-Пирролидон 240,0 Поливинилпирролидон (ПВП) 30,1 2-пирролидон, ПВП и большую часть воды комбинировали и взбалтывали до растворения ПВП. Раствор нагревали примерно до 50 С и добавляли окись магния. К полученной в результате суспензии добавляли данофлоксацин мезилат, выдерживали примерно при 50 С и взбалтывали приблизительно в течение одного часа, получая золотистую мутную суспензию с многочисленными мелкими частицами. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение ночи. После доведения рН до 8,2 с помощью НС рецептуру взбалтывали приблизительно в течение 20 часов и получали раствор. Добавляли достаточное количество воды для получения необходимого объема 600 мл. рН рецептуры составляла 8,4. Раствор содержал 60 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 742 мг/г. ПРИМЕР 4 г/50 мл Данофлоксацин мезилат 16,11 2-Пирролидон 16,99 Поливинилпирролидон (ПВП) 2,51 1,49 Вода До 50 мл 2-пирролидон, ПВП и большую часть воды, необходимой для получения 100 мл рецептуры, соединяли и взбалтывали до растворения ПВП. Раствор нагревали примерно до 50 С. Добавляли окись магния, затем натрий формальдегидсульфоксилат и данофлоксацина мезилат. Полученную в результате суспензицию выдерживали примерно при 50 С и взбалтывали приблизительно в течение одного часа,получая в результате светло-коричневую суспензию,содержащую значительное количество взвешенного материала. Делили ее на две части и одну половину охлаждали до комнатной температуры, доводили рН до 8,2 с помощью НС и взбалтывали рецептуру в течение ночи, получая светлый желтый раствор. Объем раствора составлял приблизительно 50 мл, а рН была 8,2. Раствор содержал 240 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 745 мг/г. ПРИМЕР 5 г/50 мл Данофлоксацин мезилат 20,14 2-Пирролидон 14,53 Поливинилпирролидон (ПВП) 2,51 9602 2-пирролидон, ПВП и большую часть воды, необходимой для получения 100 мл рецептуры, соединяли и взбалтывали до растворения ПВП. Раствор нагревали примерно до 50 С, добавляли окись магния, затем натрий формальдегидсульфоксилат и данофлоксацина мезилат. Полученную в результате суспензию выдерживали примерно при 50 С и взбалтывали приблизительно в течение одного часа,получая светло-коричневую рецептуру, содержащую значительное количество суспендированного материала. Рецептуру подразделяли одну половину охлаждали до комнатной температуры и доводили рН до 8,3 с помощью НС, взбалтывали в течение ночи,получая желтую, опалесцирующую суспензию. Добавляли достаточное количество воды для получения необходимого объема 50 мл, рН рецептуры составляла 8,3. Рецептуру центрифугировали и надосадочную жидкость фильтровали через 0,22-микронный фильтр. Раствор фильтрата содержал 298 мг/мл данофлоксацина. ПРИМЕР 6 г/1000 мл Данофлоксацин мезилат 242,0 2-Пирролидон 400,0 Поливинилпирролидон (ПВП) 50,1 18,0 Вода До 1000 мл 2-пирролидон, ПВП и порцию воды соединяли и взбалтывали до тех пор, пока ПВП не растворялся. Раствор нагревали примерно до 50 С. Добавляли окись магния. К полученной в результате суспензии добавляли данофлоксацина мезилат. Рецептуру выдерживали примерно при 50 С, взбалтывали приблизительно в течение одного часа, получая темнокоричневую рецептуру, содержащую небольшое количество суспендированного материала. Рецептуру охлаждали до комнатной температуры и доводили рН до 8,2 с помощью НС. После взбалтывания в течение ночи получали темно-коричневый раствор. Добавляли достаточное количество воды для получения необходимого объема 1000 мл. рН раствора составляла 8,4, и раствор содержал 180 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 745 мг/г. ПРИМЕР 7 г/300 мл Данофлоксацин мезилат 72,4 2-Пирролидон 120,0 Поливинилпирролидон (ПВП) 15,0 2,4 Вода До 300 мл 2-пирролидон, ПВП и порцию воды смешивали и взбалтывали до растворения ПВП. Раствор нагрева ли примерно до 50 С, добавляли окись магния. После добавления к полученной суспензии данофлоксацина мезилата рецептуру выдерживали примерно при 50 С и взбалтывали приблизительно в течение одного часа. Добавляли натрий формальдегидсульфоксилат и раствор выдерживали примерно при 50 С и взбалтывали не более 20 минут. После охлаждения рецептуры до комнатной температуры доводили рН до 8,1 с помощью НС. После взбалтывания в течение ночи рецептура была золотистой и содержала небольшое количество взвешенного материала. Добавляли достаточное количество воды для получения нужного объема 300 мл и рН 8,4. Рецептуру пропускали через бумажный фильтр, удаляя небольшое количество суспендированного материала. Раствор содержал 180 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 745 мг/г. ПРИМЕР 8 г/300 мл Данофлоксацин 72,5 Поливинилпирролидон (ПВП) 15,0 1,6 Вода До 300 мл Соединяли ПВП и порцию воды и взбалтывали до тех пор, пока не растворялся ПВП. Образовавшийся раствор нагревали примерно до 50 С. Добавляли окись магния, а затем добавляли в полученную суспензию данофлоксацина мезилат. Рецептуру выдерживали примерно при 50 С и взбалтывали приблизительно в течение одного часа, получая темно-коричневый раствор. После охлаждения рецептуры до комнатной температуры доводили рН до 8,0 с помощью . После взбалтывания в течение ночи рецептура представляла собой темно-коричневый раствор. Добавляли достаточное количество воды для получения нужного объема 300 мл раствора с рН 8,0. Раствор содержал 180 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 745 мг/г. ПРИМЕР 9 г/300 мл Данофлоксацин мезилат 72,8 Поливинилпирролидон (ПВП) 15,0 6,0 Молочная кислота 6,8 Вода До 300 мл Соединяли ПВП и порцию воды и взбалтывали до растворения ПВП. Добавляли окись магния и вводили в полученную суспензию данофлоксацина мезилат. После взбалтывания рецептуры в течение определенного периода времени доводили рН до 8,1 с помощью молочной кислоты. Добавляли достаточное количество воды для получения требуемого объема 300 мл. После взбалтывания в течение ночи ре 5 9602 цептура представляла собой прозрачный светлокоричневый раствор, а рН равнялось 8,1. Раствор содержал 180 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 742 мг/г. ПРИМЕР 10 г/300 мл Данофлоксацин мезилат 71,9 2-Пирролидон 118,5 Поливинилпирролидон (ПВП) 14,9 3,7 Вода До 300 мл 2-пирролидон, ПВП и порцию воды, необходимую для получения 400 мл рецептуры, соединяли и взбалтывали до растворения ПВП. Раствор нагревали примерно до 50 С. Добавляли окись цинка и к полученной в результате суспензии добавляли данофлоксацина мезилат. Рецептуру выдерживали примерно при 50 С, взбалтывали приблизительно в течение одного часа, подразделяли и охлаждали до комнатной температуры. Доводили рН до 8,0 с помощью . Добавляли достаточное количество воды для получения нужного объема 300 мл при рН 8,0. Рецептуру пропускали через бумажный фильтр для удаления небольшого количества суспендированного материала и получения в результате прозрачного коричневого раствора. Раствор содержал 178 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 742 мг/г. ПРИМЕР 11 г/300 мл Данофлоксацин мезилат 72,8 2-Пирролидон 120,1 Цинка ацетат 13,7 7,3 Вода До 300 мл Соединяли 2-пирролидон и порцию воды и раствор нагревали примерно до 50 С. После добавления ацетата цинка и данофлоксацина рецептуру нагревали примерно до 50 С, выдерживали при этой температуре и взбалтывали приблизительно в течение одного часа. Полученную в результате рецептуру, которая была темно-коричневой с небольшим количеством взвешенного материала, охлаждали до комнатной температуры с усиленным образованием суспендированного материала. Доводили рН до 7,7 с помощью . Добавляли достаточное количество воды для получения нужного объема 300 мл. После взбалтывания в течение ночи рецептура представляла собой раствор с рН, равным 7,7. Раствор содержал 180 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 742 мг/г. 2-пирролидон, ПВП и порцию воды, необходимую для получения 1000 мл рецептуры, соединяли и взбалтывали до растворения ПВП. После нагревания раствора примерно до 50 С добавляли окись магния. После добавления к полученной суспензии данофлоксацина мезилата рецептуру выдерживали примерно при 50 С и взбалтывали приблизительно в течение одного часа, получая суспензию. После охлаждения до комнатной температуры доводили рН рецептуры до 5,9 с помощью НС. После взбалтывания в течение приблизительно одного часа рецептура представляла собой прозрачный коричневый раствор. Добавляли достаточное количество воды для получения 1000 мл раствора при рН 5,8. Приблизительно 563 мл рецептуры нагревали примерно до 50 С, добавляли натрий формальдегидсульфоксилат и растворяли при взбалтывании. Рецептуру выдерживали примерно при 50 С, взбалтывали приблизительно в течение одного часа и охлаждали до комнатной температуры. Рецептура представляла собой прозрачный желтый раствор с рН 5,8. Раствор содержал 180 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 759 мг/г. ПРИМЕР 13 г/694 мл Данофлоксацин мезилат 164,3 2-Пирролидон 277,1 Поливинилпирролидон (ПВП) 34,7 0,3 Вода До 694 мл 2-пирролидон, ПВП и порцию воды, необходимую для получения 1000 мл рецептуры, соединяли и взбалтывали до растворения ПВП. Нагревали раствор примерно до 50 С, добавляли окись магния и к полученной суспензии добавляли данофлоксацина мезилат. Рецептуру выдерживали примерно при 50 С и взбалтывали приблизительно в течение одного часа, получая суспензию, и охлаждали до комнатной температуры. рН составляла 8,5. После взбалтывания в течение ночи рН составляла 8,8, и оставалось небольшое количество взвешенных частиц. Добавляли достаточное количество воды для 9602 получения 1000 мл раствора и рН 8,2. Приблизительно 693 мл рецептуры нагревали примерно до 50 С, добавляли натрий формальдегидсульфоксилат и растворяли при взбалтывании. Рецептуру выдерживали примерно при 50 С приблизительно в течение одного часа и охлаждали до комнатной температуры, получая прозрачный желтый раствор с рН 8,8. Раствор содержал 180 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 759 мг/г. ПРИМЕР 14 г/704 мл Данофлоксацин мезилат 166,9 2-Пирролидон 176,2 Поливинилпирролидон (ПВП) 52,9 17,0 Вода До 704 мл 2-пирролидон, ПВП и порцию воды, необходимую для получения 1000 мл рецептуры, смешивали и взбалтывали до растворения ПВП. Нагревали раствор примерно до 50 С и добавляли окись магния. К полученной суспензии добавляли данофлоксацина мезилат. Рецептуру выдерживали и взбалтывали приблизительно в течение одного часа, получая суспензию. После охлаждения до комнатной температуры рН рецептуры доводили до 8,0 с помощью порции НС. После взбалтывания рецептуры в течение ночи рН составляла 8,5, и ее доводили до 8,0 с помощью дополнительной НС. Рецептуру взбалтывали приблизительно в течение двух часов и получали прозрачный коричневый раствор. Добавляли достаточное количество воды для получения объема 1000 мл и рН 8,2. Приблизительно 703 мл рецептуры нагревали примерно до 50 С, добавляли натрий формальдегидсульфоксилат и растворяли с помощью взбалтывания. Рецептуру выдерживали примерно при 50 С, взбалтывали приблизительно в течение одного часа и охлаждали до комнатной температуры, получая прозрачный желтый раствор, который содержал 180 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 759 мг/г. ПРИМЕР 15 г/1000 мл Данофлоксацин мезилат 237,6 2-Пирролидон 400,0 Поливинилпирролидон (ПВП) 50,1 Цинка ацетат 40,8 Натрий формальдегидсульфокси 2,0 лат (НФС) 28,3 Вода До 1000 мл 2-пирролидон, ПВП и порцию воды соединяли и взбалтывали раствор ПВП. Добавляли НФС в рас твор и растворяли при взбалтывании. Раствор нагревали примерно до 50 С. Добавляли порцию ацетата цинка и данофлоксацина мезилата. Рецептуру выдерживали примерно при 50 С, взбалтывали приблизительно в течение одного часа и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли гидроокись натрия к суспензии в нескольких порциях. После заключительного добавления рН составляла 8,0. Добавляли оставшийся цинк и нагревали рецептуру примерно до 50 С, выдерживали при этой температуре, взбалтывали приблизительно в течение одного часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли достаточное количество воды для получения 1000 мл прозрачного желтого раствора с рН 8,0. Раствор содержал 180 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 759 мг/г. ПРИМЕР 16 г/250 мл Данофлоксацин мезилат 59,3 2-Пирролидон 100,2 Поливинилпирролидон (ПВП) 12,5 Магния хлорид 11,9 Натрий формальдегидсульфокси 0,5 лат (НФС) 6,5 Вода До 250 мл 2-пирролидон, ПВП и порцию воды соединяли и взбалтывали до растворения ПВП. Добавляли НФС в раствор и растворяли при взбалтывании. Добавляли хлорид магния и данофлоксацина мезилат. Доводили рН до 8,1 с помощью . После взбалтывания рецептуры в течение ночи добавляли воду в количестве, необходимом для получения 250 мл, получая темно-желтый раствор с рН 7,8. Раствор содержал 180 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 759 мг/г. ПРИМЕР 17 г/1000 мл Данофлоксацин мезилат 237,3 Пропиленгликоль 250,0 Поливинилпирролидон (ПВП) 50,1 17,7 Вода До 1000 мл Пропиленгликоль, ПВП и порцию воды соединяли и взбалтывали до растворения ПВП. После нагревания раствора примерно до 50 С добавляли окись магния. К полученной в результате суспензии добавляли данофлоксацина мезилат. После взбалтывания рецептуры в течение приблизительно одного часа при примерно 50 С рецептура была коричневой и содержала суспендированный материал. Рецептуру охлаждали до комнатной температуры и 7 9602 доводили рН до 7,9 с помощью НС 1. Взбалтывали рецептуру в течение ночи. После дополнительного взбалтывания она была янтарной и содержала некоторое количество суспендированного материала. Добавляли НФС и количество воды, достаточное для получения 1000 мл раствора с рН 8,0. Раствор содержал 180 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 759 мг/г. ПРИМЕР 18 г/1500 мл Данофлоксацин мезилат 237,2 Полиэтиленгликоль 300 (ПЭГ) 251,5 Поливинилпирролидон (ПВП) 50,1 51,9 Вода До 1500 мл ПЭГ, ПВП и порцию воды, необходимую для получения 1000 мл рецептуры, содержащей 25 ПЭГ и 5 ПВП, соединяли и взбалтывали до растворения ПВП. Раствор нагревали примерно до .50 С и добавляли окись магния. Добавляли данофлоксацин мезилат к полученной в результате суспензии, которую затем подвергали взбалтыванию приблизительно в течение одного часа примерно при 50 С. Рецептура была светло-коричневой и содержала значительное количество суспендированного материала. После охлаждения до комнатной температуры она становилась полутвердым веществом с рН 7,9. Добавляли приблизительно 500 мл воды, рН доводили до 6,2 с помощью НС и подвергали рецептуру взбалтыванию в течение ночи. После дополнительного взбалтывания получали прозрачный янтарный раствор с рН 5,5, который содержал небольшое количество крупных суспендированных частиц. После доводки рН до 6,1 с помощьюрецептура была янтарной и содержала некоторое количество взвешенного материала. Добавляли НФС и достаточное количество воды для получения 1500 мл раствора при рН 6,2. Раствор содержал 120 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 759 мг/г. ПРИМЕР 19 г/4000 мл Данофлоксацин мезилат 949 2-Пирролидон 800 Поливинилпирролидон (ПВП) 200 2-пирролидон, ПВП и порцию воды, необходимую для получения 4000 мл рецептуры, соединяли и взбалтывали до растворения ПВП. Добавляли в раствор большую часть НС, затем добавляли окись магния. К полученной в результате суспензии добавляли данофлоксацина мезилат и получали темнокоричневый раствор с суспендированным материалом. После взбалтывания рецептуры в течение ночи и доводки рН до 7,5 с помощью остального количества НС рецептура была темно-коричневой с небольшим количеством взвешенного материала. Добавляли сжиженный фенол, добавляли (НФС) и добавляли достаточное количество воды для получения 4000 мл раствора с рН, равным 7,5. Раствор содержал 180 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 759 мг/г. ПРИМЕР 20 г/206 мл Данофлоксацин мезилат 59,53 4,13 Вода До 206 мл Порцию воды, порцию -метилпирролидона и ПВП соединяли и встряхивали до растворения ПВП. Добавляли порцию НС, а затем окись магния. После добавления данофлоксацина мезилата к получающейся в результате суспензии рецептуру перемешивали всю ночь. Прозрачный янтарный золотистый раствор с небольшим количеством взвешенных частиц выдерживали дополнительно в течение 36 часов, рН рецептуры составляла 8,0. Добавляли остальную НС и воду, получая в результате рН, равное 7,5. Раствор содержал 175 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 759 мг/г. ПРИМЕР 21 г/200 мл Данофлоксацин мезилат 47,49 7,44 Вода До 200 мл Порцию воды, -метилпирролидон и ПВП соединяли и встряхивали, пока не растворялся ПВП. Добавляли порцию НС, а затем окиси магния. После добавления данофлоксацина мезилата к получающейся в результате суспензии рецептуру перемешивали всю ночь. Получали прозрачный золотистый раствор с небольшим количеством суспендированных частиц и выдерживали его дополнительно в течение 36 часов. После добавления пропиленглико 9602 ля рН рецептуры составляла 7,9. Добавляли остальную НС и воду, получая в результате рН, равное 7,6. Раствор содержал 180 мг/мл данофлоксацина в расчете на общее количество используемого данофлоксацина мезилата в 759 мг/г. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Водный фармацевтический раствор для лечения бактериальных инфекций у реципиента, содержащий данофлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для лечения бактериальных инфекций, отличающийся тем, что он дополнитально содержит соединение магния или соединение цинка с добавкой сорастворителя, при этом указанные соединения и указанный сорастворитель присутствуют в количествах,которые достаточны для улучшения толерантности в местах инъекций. 2. Раствор, по п. 1, отличающийся тем, что указанное соединение магния присутствует вместе с сорастворителем. 3. Раствор по п. 1 или 2, отличающийся тем,что указанный сорастворитель является, по крайней мере, одним из 2-пирролидона, пропиленгликоля,полиэтиленгликоля, -метилпирролидона, каждый необязательно вместе с поливинилпирролидоном. 4. Раствор по любому из пунктов 1, 2 или 3, от личающийся тем, что указанный раствор дополнительно содержит антиоксидант. 5. Раствор по п. 4, отличающийся тем, что указанный антиоксидант является натрий формальдегидсульфоксилатом. 6. Раствор по любому из пунктов 1-5, отличающийся тем, что указанный раствор дополнительно содержит компоненты для доводки рН указанного раствора примерно от 5 до 9,5. 7. Раствор по любому из пунктов 1-6, отличающийся тем, что рН указанного раствора составляет примерно 6,5-9,0. 8. Способ лечения бактериальных инфекций у реципиента, включающий инъекционное введение указанному реципиенту водного фармацевтического раствора, включающего данофлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве,достаточном для лечения бактериальных инфекций, отличающийся тем, что водный фармацевтический раствор, содержащий данофлоксацин или его фармацевтически приемлемую соль, дополнительно включает соединение магния или соединение цинка с добавкой сорастворителя в количествах, которые достаточны для улучшенной толерантности в местах инъекций. 9. Способ по п. 8, в котором лечение осуществляют путем подкожных инъекций, и реципиентом является крупный рогатый скот.