Способ лечения злокачественных опухолей молочной железы

(51)66131/54615/00 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(76) Мухамбетов Серик Муратович Мухамбетов Мурат Мухамбетова Анара Муратовна(56) Талаева Ш.Ж. Внутривенная и внутриопухолевая радиосенсибилизация в лучевой терапии рака молочной железы. Автореф. канд. дисс. Алматы,1998, с. 3-28(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ(57) Изобретение относится к медицине, в частности, к онкологии и может быть использовано при лечении злокачественных опухолей. Способ лечения злокачественных опухолей молочной железы включает лучевую терапию и введение в динамике фракционированной лучевой терапии радиосенсибилизатора водного раствора метиленового синего под основание опухоли, внутримышечно в подмышечную область и интратуморально в зависимости от суммарной очаговой дозы на опухоль и зоны регионарного метастазирования. Способ лечения злокачественных опухолей молочной железы позволяет повысить эффективность лечения наступление регрессии опухоли, метастазов и снизить токсичность. 9412 Изобретение относится к области медицины, в частности, к онкологии и может быть использовано при лечении злокачественных опухолей молочной железы. Известен способ лечения злокачественных опухолей молочной железы хирургическим путем. Способ заключается в удалении молочной железы в едином блоке с лимфатическими узлами подключично-подмышечно-подлопаточной зон (Трапезников Н.Н., Летягин В.П., Алиев Д.А. В кн. Лечение опухолей молочной железы. М. 1989, с. 53-106). Хирургический способ лечения показан пристадии заболевания без увеличенных лимфатических узлов,узловатой форме, наружной локализации опухоли. При опухолях - стадии процесса, не имеющих четких границ, быстрорастущих, с мультицентричным ростом результаты чисто хирургического лечения остаются неудовлетворительными. При местнораспространенном и первично-запущенном процессе хирургический способ способствует диссеминации опухолевого процесса. Известен способ лечения злокачественных опухолей молочной железы с помощью лучевой терапии. При лучевой терапии в объем облучения включают всю молочную железу, зоны субклинической диссеминации и области регионарного метастазирования с ежедневной разовой дозой 2 Гр до общей суммарной очаговой дозы 60-70 Гр, на зоны регионарного метастазирования - 45-60 Гр в зависимости от наличия или отсутствия метастазов (Козлова А.В. В кн. Лучевая терапия злокачественных опухолей. М. Медицина, 1976, с. 143-148). Существенным недостатком способа являются большие суммарные очаговые дозы лучевой терапии, которые необходимы для полной стерилизации опухоли и метастазов, значительно превышающие толерантные дозы нормальных тканей. При опухолях, сопровождающихся отеком, происходит нарушение тканевого обмена, что увеличивает радиорезистентность опухоли. При местно-распространенных и первично-запущенных процессах опухоли лучевая терапия носит только паллиативный характер. Известен способ лечения местно-распространенного рака молочной железы путем интратуморальной радиосенсибилизации(Абдрахманова А.Ж. Интратуморальная радиосенсибилизация в комплексной терапии местно-распространенного рака молочной железы. Автореф. канд. дисс. Алматы, 1996, с. 1-24). В качестве радиосенсибилизатора гипоксических клеток опухоли используют производное нитротриазола (-(2-метоксиэтил)-2(3 нитро-1 -триазолил) ацетамид, или под названием АК-2123. Сенсибилизацию опухоли молочной железы к лучевой терапии осуществляют путем интратуморального введения 4 раствора АК-2123 из расчета 2 мг на 1 см 3 объема опухоли за 10-15 минут перед каждым сеансом лучевой терапии с интервалом через день 3 раза в неделю. При достижении суммар 2 ной очаговой дозы лучевой терапии на основной очаг и зоны лимфооттока по 30 Гр и 8-10 интратуморальных введений 4 раствора АК-2123 назначают плановый перерыв. Вторую половину курса лучевой терапии проводят без радиосенсибилизатора до суммарной очаговой дозы на основной очаг 60 Гр, на регионарные зоны - 44 Гр. Однако известный способ недостаточно эффективен. Полная регрессия опухоли отмечена у 30 (43,5 ) из 69 больных, частичная регрессия - у 36 (52,2 ), стабилизация процесса - у 3 (4,3 ) больных. В конце курса лечения у 58 из 69 больных появились признаки операбельности, что составляет 84 . Оперативное вмешательство проведено у 50 больных. При этом только у 6 (12 ) больных в удаленных молочных железах элементов злокачественной опухоли не было обнаружено. 3-летняя выживаемость больных, получивших лучевую терапию в комбинации с радиосенсибилизатором в составе комплексного метода лечения, составила 70,6 . Местные рецидивы и метастазы наблюдались у 10,1 и 17,4 больных соответственно. Известен способ лечения злокачественных опухолей молочной железы внутривенной и внутриопухолевой сенсибилизации опухоли к лучевой терапии(Талаева Ш.Ж. Внутривенная и внутриопухолевая радиосенсибилизация в лучевой терапии рака молочной железы. Автореф. канд. дисс. Алматы, 1998,с. 3-28). Согласно способу радиосенсибилизатор 2 раствор АК-2123 вводят внутривенно непосредственно перед сеансом облучения из расчета 1,1 г на 1 м 2 площади поверхности тела больной. Разовая доза составляет 0,6-1,9 г/м 2, суммарная - 2,66,5 г/м 2, в среднем - 4,8 г/м 2. Через 10-15 минут после внутривенного введения 55-100 мл 2 раствора АК-2123 все зоны лимфооттока подвергают облучению. Непосредственно после окончания облучения регионарных лимфоузлов осуществляют внутриопухолевое введение 4 раствора АК-2123 из расчета 2 мг на 1 см 3 объема опухоли. Через 10-15 мин после интратуморального введения препарата проводят облучение опухоли. Облучение опухоли и зон регионарного метастазирования проводят с разовой очаговой дозой 3 Гр через день, 3 раза в неделю до суммарной очаговой дозы 30 Гр. 8 фракций облучения проводят на фоне внутривенного и интратуморального введения АК-2123, после чего назначают плановый перерыв. После планового перерыва лучевое лечение проводят без радиосенсибилизатора до суммарной очаговой дозы на опухоль 60 Гр, на зоны лимфооттока - 40-45 Гр. Полная регрессия опухоли достигается у 51,6 , частичная - у 36,6 , стабилизация процесса - у 2,1 больных. В конце курса лечения у 88,2 больных появились признаки операбельности. После окончания лечения оперативное вмешательство проведено у 42 больных. Среди больных, подвергнутых оперативному лечению, у 10 (23,8 ) установлены минимальные повреждения опухолевых клеток - степень,степень - у 14 9412 7 (16,7 ) больных. При этом установлено, что при откладывании сроков оперативного лечения более,чем на 4 нед., уменьшалась степень лучевого повреждения в первичных опухолях молочной железы на 49,3 , а в лимфоузлах - на 66,7 . Сочетанная радиосенсибилизация с помощью АК-2123 снижала число резистентных случаев до 56 . Недостатками известного способа являются недостаточно высокая эффективность, токсичность,вызванная значительными дозами АК-2123, которые необходимо вводить как внутривенно, так и интратуморально. Токсичность проявляется в виде артралгий у 19,6 , тахикардии - у 22,8 , лейкопении - у 41,0 , тошноты - у 34,1 больных. Изучение продолжительности жизни показало,что 91,7 пациенток, получивших лучевую терапию в сочетании с применением АК-2123 в составе комплексного метода лечения, прожили 20 месяцев. Недостатком известного способа также является то,что препарат АК-2123, используемый в качестве радиосенсибилизатора, не обладает туморотропным свойством, независимо от количества и концентрации введенного препарата. Наибольший уровень концентрации АК-2123 как в крови, так и в лимфоузлах у больных раком молочной железы приблизительно одинаков. Так, уровень концентрации препарата в крови через 10 и 20 мин. составляет 28,5128,2 мкг/мл, а в лимфоузлах также через 10 и 20 мин. 27-29 мкг/г соответственно. Препарат быстро выводится из организма. В указанных выше дозах и концентрациях препарат АК-2123 не обладает потенцирующим, синергическим действием. Радиосенсибилизирующее действие препарата АК-2123, используемого в известном способе, проявляется только лишь при наличии больших объемов опухоли, а при меньших - радиосенсибилизирующее действие отсутствует. Задачей настоящего изобретения является разработка способа лечения злокачественных опухолей молочной железы, позволяющего повысить эффективность лечения и снизить токсичность. Это достигается путем лучевой терапии и введения в динамике фракционированной лучевой терапии радиосенсибилизатора водного раствора метиленового синего под основание опухоли, внутримышечно в подмышечную область и интратуморально в зависимости от суммарной очаговой дозы на опухоль и зоны регионарного метастазирования. Способ осуществляют следующим образом. Метиленовый синий после достижения суммарной очаговой дозы на опухоль 14-16 Гр перед очередным сеансом облучения вводят в виде 0,1-0,2 водного раствора в количестве 4-5 мл под основание опухоли, после достижения суммарной очаговой дозы на опухоль и зоны регионарного метастазирования 22 Гр перед очередным сеансом облучения метиленовый синий вводят в виде 1 водного раствора в количестве 3-5 мл внутримышечно в подмышечную область, причем, при клинически не определяемых метастазах в подмышечной области введение осуществляют однократно, а при наличии их - 2 раза с интервалом 7-8 дней, после достижения суммарной очаговой дозы на опухоль и зоны регионарного метастазирования 24-26 Гр метиленовый синий вводят интратуморально в виде 0,1-0,2 водного раствора в количестве 3-5 мл 4-5 раз с интервалом 7-8 дней, при этом суммарная очаговая доза на основной очаг составляет 45-55 Гр, на зоны регионарного метастазирования - 35-50 Гр на курс лечения. Проведенные экспериментальные и клинические исследования по изучению сроков нахождения метиленового синего в здоровых и опухолевых тканях показали, что введенный препарат в здоровых тканях сохраняется на протяжении 10-15 суток, а в опухолевых - 2-6 месяцев. Доказано селективное накопление метиленового синего в опухолевых тканях в гораздо большем количестве, чем в других,нормальных, тканях, и существенно зависит от концентрации препарата. Введение препарата под основание опухоли отделяет опухоль от подлежащих тканей и создает депо препарата, из которого он избирательно проникает в первичную опухоль и в зоны лимфооттока. С другой стороны, метиленовый синий, являясь акцептором водорода, уменьшает гидростатическое давление в опухоли. Все это создает благоприятные условия для проведения лучевой терапии больным. При дозе лучевой терапии 14-16 Гр репродуктивная способность опухолевых клеток и васкуляризация опухоли снижаются, происходит гибель наиболее радиочувствительных элементов опухоли, нарушается процесс размножения, проницаемость капилляров, появляются реакции со стороны здоровых тканей. Введение метиленового синего интратуморально при дозе лучевой терапии 14-16 Гр значительно усиливает действие облучения и одновременно защищает здоровые ткани. С увеличением дозы лучевой терапии одновременно усиливается как сорбционная способность опухоли и метастазов, так и адсорбирующие свойства метиленового синего к опухолевой ткани. При совместном действии метиленового синего и лучевой терапии проявляются синергический, аддитивный эффекты, выраженность которых зависит от длительности контакта с клетками опухоли, метаболитов метиленового синего, его концентрации,числа введений и дозы лучевой терапии. Установлены концентрации, количественные и временные пределы использования метиленового синего интратуморально и внутримышечно. Так, при интратуморальном введении препарата меньше 35 мл с концентрацией ниже 0,1-0,2 происходит уменьшение эффективности лечения на 20 , а увеличение концентрации и количества вышеуказанных величин вызывает побочные эффекты и поздние осложнения в виде язв. Ввиду анатомо-физиологических особенностей подмышечной впадины (особенности крово 3 9412 лимфообращения, высокая чувствительность кожи к ионизирующему излучению, радиорезистентность метастазов) время нахождения там препарата меньше, чем в первичной опухоли. Введение препарата в подмышечную область меньше 3 мл с концентрацией 1 снижает эффект лечения на 15 , введение больше 5 мл с 1 концентрацией раствора приводит к осложнениям в виде фиброза и отека верхней конечности. Для достижения наибольшего радиосенсибилизирующего и защитного эффекта существенное влияние оказывает число введений метиленового синего. Анатомическая доступность, различные морфологические структуры, рост, локализация опухолей,а также многочисленные пути лимфооттока послужили обоснованием введения препарата с интервалом 7-8 дней. При этом сохраняется наибольшая концентрация препарата не только в области опухоли, но и в регионарных зонах лимфоотгока. Существует прямая зависимость между числом введений метиленового синего, разовой и суммарной очаговой дозой лучевой терапии с одной стороны и концентрацией препарата с другой. При уменьшении интервала введения меньше 7 дней наступает повреждение здоровых тканей, а увеличение выше 8 дней вызывает частичное или полное разрушение препарата под влиянием лучевой терапии. Однократное внутримышечное введение метиленового синего в подмышечную область при достижении суммарной очаговой дозы 22-24 Гр способствует стерилизации микрометастазов при достижении суммарной очаговой дозы 35-40 Гр. Ввиду тропности препарата в области узла, радиорезистентности метастазов, богатой сети лимфатических и кровеносных сосудов в подмышечной, надподключичной областях введение метиленового синего с интервалом 7-8 дней является оптимальным независимо от диаметра метастазов. Введение препарата более 2 раз чревато осложнениями в виде фиброза, отека верхней конечности. Однократное введение метиленового синего при наличии метастазов дает кратковременный неполный эффект. Все приведенные выше данные справедливы и существенны при выборе рациональных значений разовой и суммарной поглощенной дозы не только в области первичной опухоли, но и в зонах регионарного метастазирования. При облучении первичной опухоли и путей лимфооттока оптимальной разовой очаговой дозой является 1,8-2,0 Гр (недельная доза 10 Гр). Повышение разовой очаговой дозы более 2,0 Гр приводит к возникновению ранних и поздних осложнений. Оптимальной суммарной очаговой дозой на первичную опухоль является 45-55 Гр, на зоны метастазирования при отсутствии метастазов - 35- 40 Гр, при их наличии - 45-50 Гр в зависимости от объема метастазов. При этом после подведения сум 4 марной дозы 35-40 Гр проводят прицельное облучение остаточных метастазов до 45-50 Гр. По предлагаемому способу лечения было проведено лечение 12 больных раком молочной железы с - стадиями опухолевого процесса. Возраст больных был в пределах от 34 до 76 лет. Объемы первичных опухолей варьировали от 23 до 56 см 3,диаметры регионарных метастазов от 1 до 4,5 см. В контрольную группу были включены 10 больных раком молочной железы приблизительно одинаковых по стадиям и возрасту, которые были подвергнуты лучевой терапии без метиленового синего. Объемы первичных опухолей колебались от 20 до 51 см 3, диаметры регионарных метастазов - от 1 до 4 см. В качестве источника излучения были использованы быстрые электроны, генерируемые линейными ускорителями. Лучевое лечение основной и контрольной групп больных было проведено в одинаковых дозах и физико-технических параметрах излучения. В качестве критериев оценки эффективности проводимых способов лечения были использованы следующие показатели. 1. Клинико-морфологическая картина регрессии первичной опухоли и метастазов, полнота их наступления. 2. Особенности морфологической картины регрессии опухоли и метастазов. 3. Особенности развития, течения местных и общих реакций как в динамике, так и в различные сроки после окончания лечения. 4. Непосредственные результаты лечения. Пример 1. Больная И., 49 лет. При пункции опухоли обнаружены опухолевые клетки со всеми признаками злокачественности. Заключение аденокарцинома. Размеры опухоли 5,4 х 4,0 х 4,5 см 97,2 см 3. Окончательный клинический диагноз опухоль правой молочной железы, верхне-внутренняя локализация, узловая форма, Тз х . Гистологическая структура опухоли умеренно дифференцированная аденокарцинома (1874-75 от 1494 г.). Ввиду распространенности процесса, а также учитывая степень дифференцировки, лечение осуществляют лучевой терапией на область первичной опухоли и все зоны лимфооттока на стороне поражения. Для перевода неоперабельной опухоли в операбельное состояние больную подвергают лечению предлагаемым способом. Лучевую терапию проводят на линейном ускорителе быстрыми электронами. 1 день в объем облучения одновременно включают первичную опухоль, зоны субклинической диссеминации и все зоны регионарного метастазирования. Облучение молочной железы и подмышечных лимфоузлов проводят размером поля 8 х 10 см с энергией электронов 15 мэВ, надподключичных узлов - 10 х 12 см с энергией 15 мэВ, парастернальных узлов - 5 х 10 см с энергией 12 мэВ. Разовые очаговые дозы составляют 2 Гр ежедневно. 9412 12 день при суммарных очаговых дозах на область первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования по 14 Гр на каждое поле отмечалось незначительное уменьшение объема опухоли. Размеры опухоли 5 х 3,8 х 4,0 см 76 см 3. После подведения к очагу и зонам регионарного метастазирования по 14 Гр, перед очередным сеансом облучения под основание опухоли в толщу здоровых тканей,тонкой иглой, внутримышечно вводят 5,0 мл 0,1 стерильного водного раствора метиленового синего. Для равномерного создания концентрации вводимого препарата на всей площади под основанием опухоли и поступления его в зоны лимфооттока раствор вводят в центральную часть основания опухоли 2 мл, затем на 2 см латеральнее и медиальнее по 1,5 мл. Введение препарата осуществляли медленным, прерывистым путем со скоростью 1 мл/мин. После каждой порции введения 1,5-2,0 мл делают кратковременный перерыв на 40-60 сек. для уменьшения или прекращения местного жжения. После окончания введения препарата проводят очередной сеанс облучения первичной опухоли и зон лимфооттока справа по вышеуказанной методике. Следует подчеркнуть, что после введения препарата больная на протяжении 4-5 часов четко определяла постоянное чувство жжения как в области опухоли, так и в подмышечной и реже надключичной областях, которое в дальнейшем уменьшалось. Это означает, что введенный под основание опухоли препарат создает депо, так как диффузия из него происходит как в опухоль, так и в зоны регионарного метастазирования. 13-16 дни по достижении суммарной очаговой дозы на первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования по 22 Гр за 10 сеансов, подведенные в течение 15 дней, перед очередным сеансом облучения через большую грудную мышцу, в месте соединения грудино-реберного и брюшного пучков,по передней аксиллярной линии в правую подмышечную впадину вводят 5 мл 1 свежеприготовленного стерильного водного раствора метиленового синего. Введение препарата проводят медленным,прерывистым путем со скоростью 1 мл/мин., причем после введения 1,0-1,5 мл препарата делают перерыв продолжительностью 40-60 сек. После окончания введения препарата проведен очередной сеанс лучевой терапии первичной опухоли и зон лимфооттока по 2 Гр. 19 день после подведения к очагу и зонам регионарного метастазирования по 24 Гр внутритуморально вводят 5 мл 0,1 водного раствора метиленового синего. Для равномерного создания концентрации препарата на всем протяжении опухоли и поступления его в зоны лимфооттока раствор интратуморально вводят в 3 точках в центральную часть и по краям опухоли на 1,5 см друг от друга по 1,5-2,0 мл. Введение раствора метиленового синего осуществляют медленным, прерывистым путем со скоростью 1 мл/мин. После окончания введения препарата про водят облучение основного очага и зон лимфооттока справа с разовой очаговой дозой 2 Гр на каждое поле. 26 день после подведения к очагу и зонам регионарного метастазирования по 34 Гр на каждое поле внутритуморально вводят 5 мл 0,1 водного раствора метиленового синего. С помощью тонкой иглы в центральную часть опухоли медленным, прерывистым путем вводят 2 мл раствора. После кратковременного перерыва на 50 сек. этой же иглой на расстоянии 1,5 см медиальнее, а затем на таком же расстоянии латеральнее, также медленным, прерывистым путем, со скоростью 1 мл/мин., вводят по 1,5 мл раствора, причем после введения препарата в медиальную часть опухоли делают перерыв на 50 сек. В месте введенного препарата отмечалось чувство жжения. Сразу же после введения препарата проводят сеанс облучения. При достижении суммарной очаговой дозы 34 Гр дальнейшее облучение первичной опухоли проводят уменьшенным фигурным полем 6 х 5 см с энергией 12 мэВ с разовой дозой 2 Гр. Облучение парастернальных лимфоузлов заканчивают при суммарной очаговой дозе 34 Гр. Облучение подмышечных и надподключичных узлов продолжают по вышеуказанной методике с той же разовой дозой. 28-32 дни облучение первичной опухоли продолжают по вышеуказанной методике с той же разовой дозой. Проводят облучение подмышечной и надподключичной областей справа. Лучевое лечение подмышечных и надподключичных лимфоузлов закончено при суммарной очаговой дозе по 40 Гр. 33 день после подведения к остаточной опухоли 44 Гр за 22 фракции, подведенные в течение 32 дней, интратуморально вводят 5 мл 0,2 водного раствора метиленового синего. При этом в центральную часть бывшей опухоли медленным, прерывистым путем, со скоростью 1 мл/мин, вводят 2 мл раствора. После кратковременного перерыва на 50 сек., на расстоянии 1,5 см медиальное также медленным, прерывистым путем вводят 1,5 мл препарата. Вновь после перерыва на 60 сек. на 1,5 см латеральное также вводят 1,5 мл 0,2 раствора. Во время введения препарата отмечалось жжение. После окончания введения препарата проводят сеанс облучения основного очага с размером поля 6 х 5 см,с энергией электронов 12 мэВ с разовой дозой 2 Гр. Переносимость лечения удовлетворительная. 34 день общее состояние больной удовлетворительное. Жалобы на зуд в местах полей облучения,чувство жжения в области введения препарата, подмышечной и реже надключичной областях справа. Местно на местах полей облучения, а именно на коже молочной железы, подмышечной и надключичной областях умеренная эритема без четких границ с коричневатым оттенком. Отметим, что кожный покров на местах полей облучения сух. В местах бывшей опухоли и введений препарата пальпируется инфильтрат 3,5 см в диаметре, плотной консистенции, без четких границ, умеренно болезнен 5 9412 ный. Со стороны анализов крови, мочи и биохимических показателей крови патологии нет. Больной запланированное лечение закончено. Отметим, что в конце курса лечения и в течение 57 дней после его окончания интенсивность, частота,характер и темпы развития зуда существенно нарастали, а чувство местного жжения и развитие эритемы заметно уменьшились. Таким образом, суммарная очаговая доза на область первичной опухоли составила 46 Гр, подведенная за 23 фракции в течение 33 дней. Суммарные очаговые дозы на подмышечные и надподключичные лимфоузлы справа по 40 Гр за 20 фракций, подведенные в течение 28 дней, на парастернальные лимфоузлы - 34 Гр за 17 фракций, подведенные в течение 23 дней. После подведения к очагу и зонам метастазирования 14 Гр введение 5 мл 0,1 водного раствора метиленового синего проводилось на всем протяжении под основанием опухоли. В дальнейшем введение 5 мл 0,1 раствора препарата проводилось интратуморально в динамике лучевой терапии на всем протяжении опухоли с интервалом 7 дней после подведения к опухоли 10 Гр за 5 фракций в течение 5 дней. С целью длительного накопления и прочной фиксации препарата с опухолевой тканью последнее интратуморальное введение метиленового синего проводилось в количестве 5 мл с концентрацией 0,2 . При достижении суммарной очаговой дозы 22 Гр внутримышечное введение 5 мл 1 раствора проводилось в подмышечную впадину на стороне поражения. Суммарная доза метиленового синего 15 мл 0,1 , 5 мл - 0,2 , 5 мл - 1 водных растворов на курс лечения. На контрольном осмотре через 6 недель местно обнаружено в верхне-внутреннем квадранте правой молочной железы пальпировалось плотное образование округлой формы 3,8 см в диаметре. Кожа молочной железы, подмышечной, парастернальной и надподключичной областей обычной окраски. Пальпаторно подмышечные и надключичные лимфоузлы справа интактны. 17 марта 1995 г. произведена простая мастэктомия с лимфаденэктомией справа. Макроскопическое описание послеоперационного материала на месте бывшей опухоли обнаружен инфильтрат округлой формы 3,0 см в диаметре,плотно спаянный с окружающими тканями. При разрезе инфильтрата обнаружено бесструктурное,однородное образование желтоватого цвета, хрустящее. В центре инфильтрата имеется полость,частично заполненная жидкостью желтоватого цвета со специфическим запахом. В отдельных местах видны остатки метиленового синего. При разрезе удаленных лимфоузлов подмышечной области видно однородное, бесструктурное образование. Послеоперационный материал подвергся морфологическому исследованию. При этом обнаружен массивный некроз. В удаленной молочной железе и лимфоузлах элементов злокачественной опухоли обнаружено не было. 6 Послеоперационное заживление раны происходило первичным натяжением. Больной проведено 2 курса химио-гормонотерапии. В настоящее время рецидива и метастазов нет. Продолжительность жизни более 3,5 лет. Все 12 больных перенесли предлагаемый способ лечения вполне удовлетворительно. Клинические наблюдения показали, что лучевое лечение на фоне интратуморального и внутримышечного введения метиленового синего не вызвало явлений общей лучевой реакции ни у одной больной. Сравнительное изучение местных реакций, возникающих при введении метиленового синего и без него, в динамике и в различные сроки после окончания лечения, при облучении основного очага и зон регионарного метастазирования одной и той же энергией электронов одинаковыми недельными и общими суммарными дозами облучения убедительно показало, что среди больных основной группы эритема и сухой эпидермит кожи на местах полей облучения появились при дозах 40-45 Гр и после 35 интратуморальных и внутримышечных введений метиленового синего. В контрольной группе эти же лучевые реакции возникают при дозах 25-40 Гр. Статистически разница достоверна (Р 0,05). Следовательно, метиленовый синий в указанных дозах,концентрациях и интервалах введения существенно уменьшает появление местных и общих лучевых реакций, одновременно усиливая действие ионизирующей радиации. У 8 (66,7 ) из 12 больных основной группы спустя 4-6 недель после окончания лечения наступила полная регрессия опухоли и метастазов. Оперативному методу лечения подвергли 9 (75,0 ) женщин через 4-9 недель после окончания лечения. У 6 (66,7 ) из этих 9 больных в удаленных молочных железах и лимфоузлах признаков опухоли обнаружено не было, что соответствует 4 степени лучевого патоморфоза по Г.А. Лавниковой. У 3 (33,3 ) остальных женщин выявлена степень лучевого патоморфоза. Трем пациенткам,отказавшимся от оперативного лечения, проведена химио-гормонотерапия по общепринятой методике независимо от полноты регрессии опухоли и метастазов. В контрольной группе полную регрессию опухоли и метастазов наблюдали у 4 больных, что составляет 40 . Оперативному методу лечения подвергли 6 пациенток в те же сроки, что и женщин основной группы. В удаленных молочных железах и лимфоузлах обнаружены опухолевые клетки, соответствующие 1-3-степени лучевого повреждения. Выявлено, что во всех удаленных молочных железах пациенток основной группы обнаружен некроз опухоли, в то время как в контрольной - ни в одном случае некроза выявлено не было. Изучение продолжительности жизни показало,что все 12 больных, леченных предлагаемым способом, живы от 1 до 3 лет без признаков рецидива и метастазов. В контрольной же группе такая продолжительность жизни (1 -3 года) установлена у 9412 7 (70 ) из 10 больных. От рецидива и отдаленных метастазов умерли трое женщин в сроки от 9 до 18 месяцев после окончания лечения. Способ лечения злокачественных опухолей молочной железы позволяет повысить эффективность лечения наступление регрессии опухоли, метастазов и снизить токсичность. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ лечения злокачественных опухолей молочной железы, включающий фракционированную лучевую терапию и интратуморальное введение радиосенсибилизатора, отличающийся тем, что в качестве радиосенсибилизатора используют метиленовый синий, который дополнительно вводят под основание опухоли и внутримышечно в подмышеч ную область, при этом введение осуществляют в зависимости от суммарной очаговой дозы на опухоль и зоны регионарного метастазирования, причем при суммарной очаговой дозе на опухоль и зоны регионарного метастазирования 14-16 Гр вводят метиленовый синий под основание опухоли в виде 0,1-0,2 водного раствора по 4-5 мл, при суммарной очаговой дозе на опухоль и зоны регионарного метастазирования 22 Гр вводят метиленовый синий внутримышечно в подмышечную область в виде 1 водного раствора по 3-5 мл 2 раза с интервалом 78 дней, при суммарной очаговой дозе на опухоль и зоны регионарного метастазирования 24-26 Гр вводят метиленовый синий интратуморально в виде 0,10,2 водного раствора 4-5 раз с интервалом 7-8 дней. Верстка Казпатент, исполнитель Л.Н. Анищенко Ответственный за выпуск Э.З. Фаизова Корректор А.Б. Вышкварко 7