Способ получения радиофармпрепарата “Галлий-67″

КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ дейтронами, растворение облученной мишени в хлористоводородной кислоте, проведение отделения галлия-67 от сопутствующих радионуклидов цинка и меди, а также от цинка, меди и железа осуществляют методом экстракционной хроматографии на двух колонках, используя на первой колонке для отделения от радионуклидов цинка и меди, а также цинка и меди экстрагент трин-октилфосфиноксид в толуоле из концентрированной хлористоводородной кислоты, и после элюирования галлия-67 0,5 - 1 М хлористоводородной кислотой на другой колонке осуществляют дополнительно отделение железа,используя экстрагент ди-2 этилгексил-фосфорную кислоту в четыреххлористом углероде из 0,5 М хлористоводородной кислоты с последующим упариванием раствора, растворением остатка в изотоническом растворе хлорида натрия,содержащем цитрат натрия или в 0,05 М НС 1. Получаемый радиофармпрепарат по предлагаемому способу не уступает по своим характеристикам зарубежным аналогам,по радионуклидным примесям и химической чистоте превосходит их и соответствует требованиям Российской фармакопейной статье ФС 42-2105-96 Раствор цитрата галлия-67 изотонический.(72) Чумиков Геннадий Николаевич Бердинова Найля Мухитовна Муратова Валентина Михайловна Амиров Алтай Алибекович Сычиков Геннадий Иванович Лукашенко Сергей Николаевич(73) Дочернее государственное предприятие (на праве хозяйственного ведения) Институт ядерной физики Национального ядерного центра Республики Казахстан(56) Бродская Г.А., Гуреев Е.С., Усаченко и др. Радиохимическое разделение цинка и галлия // Радиохимия, 16, 6, 1974(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОФАРМПРЕПАРАТА ГАЛЛИЙ-67(57) Изобретение относится к технологии получения радиофармпрепаратов, а конкретно к производству радиофармпрепарата Галлий-67,применяемого в качестве диагностического препарата для обнаружения злокачественных опухолей и поражения костей. Сущность изобретения состоит в том, что при осуществлении способа получения радиофармпрепарата Галлий-67, заключающегося в облучении цинковой мишени протонами или 12131 Изобретение относится к технологии получения радиофармпрепаратов, а конкретно к производству радиофармпрепарата Галлий-67, применяемого в качестве диагностического препарата для обнаружения злокачественных опухолей и поражения костей. Способ получения радиофармпрепарата Галлий-67 предусматривает получение конечного продукта галлия-67 в химической форме (в виде хлорида или цитрата),необходимой для использования в радиоизотопной диагностике. Галлий-67-цитрат является одним из широко применяемых диагностических препаратов в общем комплексе клинической онкодиагностики. Радиофармпрепарат Галлий-67-цитрат относится к туморотропным радиофармпрепаратам и применяется в методе позитивной сцинтиграфии(сканировании), который основан на том, что туморотропные РФП накапливаются в злокачественных новообразованиях в больших количествах, чем в окружающих здоровых тканях,благодаря чему визуализируются в виде очагов повышенного содержания препарата(Стандартизированные методики радиоизотопной диагностики. Обнинск, 1987). Сканирование Галлий-67-цитратом показано для диагностики и дифференциальной диагностики новообразований различных органов и систем для уточнения локализации и степени распространенности опухолевого процесса, для выявления рецидивов и метастазов злокачественных опухолей, для оценки эффективности лечения. Наибольшее применение Галлий-67-цитрат находит в диагностике опухоли легких, области головы и шеи,злокачественных лимфом,локализующихся выше диафрагмы, опухолей молочной железы и саркомы костей(Стандартизированные методики радиоизотопной диагностики. Обнинск,1987 Радиофармацевтические препараты в онкологии // Сб. научных трудов, Институт биофизики МЗ СССР. М., 1988). Для получения необходимой диагностической информации радиофармпрепарат Галлий-67 цитрат вводят внутривенно в количестве до 111 МБк(Стандартизированные методики радиоизотопной диагностики. Обнинск, 1987). Известны различные способы получения галлия-67 без носителя путем облучения на циклотроне обогащенного (или природного) цинка протонами или дейтронами,растворения облученной цинковой мишени в хлористоводородной кислоте с последующим отделением галлия-67 от макроосновы мишени(цинка) с использованием методов осаждения,экстракции, ионообменной и экстракционной хроматографии. Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения галлия-67 путем облучения протонами цинковой мишени с последующим растворением ее в концентрированной хлористоводородной кислоте,упариванием раствора досуха и растворением 2 остатка в 5 М хлористоводородной кислоте. Далее отделение галлия-67 от радионуклидов цинка и меди осуществляют методом экстракционной хроматографии с использованием в качестве экстрагента сульфоксиды нефтяного происхождения(НСО). Полученный раствор пропускают через колонку, заполненную порошком тефлона с нанесенным на него экстрагентом - 100 НСО или их 50 раствор в толуоле. Основная масса цинка не сорбируется на колонке, а оставшуюся часть вымывают 3 М НС 1. Галлий-67 полностью садится на колонке и его элюируют более разбавленным раствором хлористоводородной кислоты,концентрация которой зависит от количества и концентрации экстрагента. При использовании 50 раствора НСО (0,5 м 3/ 0,5 г тефлона) удобна 2 М НС, а при 100 растворе НСО (1 см 3/1 г тефлона) 0,5 М НС 1 (Бродская Г.А., Гуреев Е.С., Усаченко В.С., Уразаева Н. и Золотов Ю.А. Радиохимическое разделение цинка и галлия // Радиохимия, 16, 6,1974 с. 909-913). Способ позволяет достигать хорошей очистки от радионуклидов цинка и меди. Однако этот способ имеет существенные недостатки, заключающиеся в том, что во-первых,стадия получения активного галлийодержащего раствора усложнена вначале растворение в концентрированной кислоте, затем упаривание раствора и растворение остатка в 5 М НС 1, вовторых,зависимость экстракции галлия-67 экстрагентом НСО от содержания цинка в растворе увеличение концентрации элементов (галлия и цинка) свыше 0,05 мг/см 3 (0,76 М цинка) приводит к резкому падению значения коэффициентов распределения. Не исследовано поведение железа и меди в системе НСО - НС 1 и не указаны степени очистки от них. Отсутствуют данные по химической чистоте получаемого галлия-67, что существенно для использования его в качестве фармпрепарата в медицине. В-третьих, при этом способе получения галлия 67 нельзя использовать мишени, облученные внутри камеры циклотрона, так как для этих целей используют мишени, изготовленные методом электролитического нанесения цинка на медную подложку слоем толщиной 360 мкм (2 г), что соответствует 1 М концентрации цинка после растворения мишени в минимальном объеме кислоты, а при такой концентрации цинка уменьшается выход галлия-67 в препарат по вышеуказанному способу. Кроме того, способ пока не нашел практического применения в производстве радиофармпрепарата галлия-67. Задачей изобретения является разработка способа получения радиофармпрепарата Галлий 67, отвечающего медицинским требованиям по радионуклидным примесям и химической чистоте. Сущность изобретения состоит в том, что при осуществлении способа получения радиофармпрепарата Галлий-67, заключающегося в облучении цинковой мишени протонами или дейтронами, растворение облученной мишени в хлористоводородной кислоте,проведение 12131 отделения галлия-67 от сопутствующих радионуклидов цинка и меди, а также от цинка,меди и железа осуществляют методом экстракционной хроматографии на двух колонках,используя на первой колонке для отделения от радионуклидов цинка и меди, а также от цинка и меди экстрагент три-н-октилфосфиноксид в толуоле из концентрированной хлористоводородной кислоты, и после элюирования галлия-67 0,5 М хлористоводородной кислотой на другой колонке осуществляют дополнительно отделение железа,используя экстрагент-ди-2 этилгексилфосфорная кислота в четыреххлористом углероде из 0,5 - 1 М хлористоводородной кислоты с последующим упариванием раствора, растворением остатка в изотоническом растворе хлорида натрия,содержащем цитрат натрия, или в 0,05 М НС 1. Ни в одной из работ с применением метода хроматографии для получения радиофармпрепарата Галлий-67 не используют селективный по отношению к галлию в сильнокислых растворах хлористоводородной кислоты органический экстрагент - три-н-октилфосфиноксид (ТОФО). Экстрагент ТОФО относится к классу нейтральных фосфорорганических соединений и обладает малой растворимостью в воде (0,14 мг/дм 3), которая резко уменьшается с возрастанием кислотности растворов. При концентрации хлористоводородной кислоты 2 М экстракция галлия идет с образованием комплекса 4 ТОФО. Цинк и медь также экстрагируются ТОФО, но,используя различие в коэффициентах распределения от концентрации кислоты, производят отделение от галлия. В табл. 1 представлена зависимость степени выделения галлия на 0,2 М ТОФО от концентрации кислоты и коэффициенты очистки галлия-67 от цинка и меди. Таблица 1 Условия экстракции объем раствора - 50 см, абсолютное количество цинка - 1 г и меди - 1 мг. Скорость пропускания раствора - 1 см 3/мин., объем промывного раствора - 70 см 3 Молярность Степень извлечения Коэффициент очистки от примесей-67,цинк медь 10 99 2105 6,9103 11 99 3,2105 2,8104 6 12 99 110 6,3104 Степень извлечения галлия-67 определяли НС 1, что соответствует хлористоводородной радиометрически с использованием трассера кислоте с 1,185 г/см 3, а степень экстрагирования галлий-67 по остаточной активности в фильтрате на галлия-67 не зависит от изменения концентрации спектрометре с детектором из сверхчистого кислоты в интервале 10-12 М. германия. Активность выбирали такой, чтобы В табл. 2 представлена зависимость экстракции обеспечить погрешность не более 10 . Анализы галлия-67 экстрагентом 0,2 М ТОФО (в толуоле) от фильтратов и элюатов на стабильные элементы концентрации цинка в растворе. Как видно из табл. проводили методом атомно-эмиссионной 2, степень извлечения галлия-67 на 0,2 М ТОФО не спектроскопии на спектрометре ЖИ-70 П зависит от концентрации цинка в растворе в данном(Франция). Как видно из табл. 1, наилучшая степень интервале изменения концентраций по сравнению с отделения галлия-67 от цинка и меди идет при 12 М прототипом. Таблица 2 Условия экстракции объем раствора 30 см 3, скорость пропускания раствора - 1 см 3/мин, хлористоводородная кислота с 1,185 г/см 3 Концентрация цинка в растворе, моль/дм 3 Степень экстракции -67 0,2 М ТОФО,0,46 98 0,76 99 0,81 98 1,0 99 2,9 98 Гамма-спектрометрический анализ элюата На фигуре представлена зависимость выхода галлия-67 при элюировании водой и 0,5 М НС 1 от показывает отсутствие радионуклидов цинка и меди, спустя 12 ч от начала растворения мишени,объема элюента. галлий-66 и галлий-68 Условия элюирования скорость пропускания радионуклиды раствора - 0,8 см 3/мин. Объем элюента - 50 см 3. спектрометрически не определяются за счет малых Результаты получены при переработке облученных периодов полураспада по сравнению с целевыми изотопами. Химический выход галлий-67 в элюат мишеней. Степень элюирования галлия-67 определяли 98 . После элюирования галлия-67 концентрация радиометрически по активности на -спектрометре. кислоты в элюате находится в интервале 0,7 - 1 М Как видно из фигуры, при объеме элюента 40 см 3 0,5 НС 1. Очистку элюата от железа проводили М НС 1 степень элюирования галлия-67 составляет экстрагентом 0,5 М ди-2-этилгексилфосфорной 98 . кислотой (Ди 2 ЭГФК) в четыреххлористом углероде 3 12131 с чистотой экстрагента 97 . Присутствие примеси моно-2-этилгексилфосфорной кислоты оказывает отрицательное действие на экстракцию галлий-67 в интервале 0,5-1 М НС 1, при котором хорошо идет разделение галлия и железа. При концентрации,например,40 моно-2 этилгексилфосфорной кислоты в экстрагенте,галлий экстрагируется, что уменьшает выход галлия-67 в конечный препарат. В табл. 3 представлена степень экстракции галлия-67 и железа экстрагентом Ди 2 ЭГФК в зависимости от исходной концентрации НС 1 в элюате. Степень экстракции галлия-67 определяли радиометрически в растворе после колонки с Ди 2 ЭГФК по активности галлия-67, а железо определяли атомно-эмиссионным методом на спектрометре ЖИ-70 П (Франция). Как видно из табл. 3, интервал концентраций 0,5-1,0 М НС 1 является оптимальным для очистки элюата от железа. Потери галлия не превышают 3 ,в то время как очистка галлия-67 от железа идет в среднем на 95,9 . Таблица 3 Условия экстракции железа и галлия-67 на 0,2 М ди-2 этилгексилфосфорной кислоте объем элюата - 40 см 3, скорость пропускания раствора - 1 см 3/мин,содержание железа - 200 мкг Концентрация Содержание -67 Степень Степеньв элюате,в растворе, кБк экстракции экстракции моль/дм 3 до очистки после очистки-67,железа,0,5 5,38 5,33 1,0 97 0,7 5,38 5,30 1,5 96,7 1,0 4,96 4,8 3,2 94 3 4,96 4,57 7,8 85 Таким образом, сочетание предлагаемых 0,5 М НС 1, скорость элюирования 0,8 см 3/мин. существенных отличий способа отделение галлия- Элюат с концентрацией хлористоводородной 67 от радионуклидов цинка и меди и стабильных кислоты 0,7 М пропускают через колонку с ди-2 цинка и меди экстракционно-хроматографическим этилгексилфосфорной кислотой со скоростью 1 методом проводят органическим экстрагентом - три- см 3/мин. Раствор после колонки с ди-2 н-октилфосфиноксид в толуоле из этилгексилфосфорной кислотой упаривают досуха и концентрированной хлористоводородной кислоты, а остаток растворяют в изотоническом растворе очистку от железа проводят органическим хлорида натрия (4,0 г/см 3), содержащем 14 мг/см 3 экстрагентом - ди-2-этилгексилфосфорная кислота в цитрата иона. четыреххлористом углероде из 0,5-1 М НС 1,После стерилизации препарат Галлий-67 является достаточным для решения поставленной цитрат можно использовать для медицинских задачи, позволяющий получать радиофармпрепарат целей. Определяли объемную активность,галлий-67 с обеспечением радионуклидной и радиохимический выход,радиохимическую химической чистотой целевого продукта. Пример 1. Получение радиофармпрепарата чистоту, состав химических и радионуклидных галлий-67, отвечающего медицинским требованиям примесей и другие характеристики препарата. Предложенный способ позволяет получить по радионуклидной и химической чистоте Цинковую мишень,изготовленную препарат галлия-67 с радиохимическим выходом электролитическим осаждением цинка на медную около 95 , технологический выход составляет 83 подложку (толщина цинкового слоя - 340 мкм), . Продукт получается в виде изотонического облучают протонами с энергией 30 МэВ при токе раствора, содержащего хлористый натрий в облучения - 100 мкА и времени облучения 8 ч. количестве 4,5 мг/см 3 и цитрат натрия, с 3 Средний выход галлия-67 равен 1,2 мКи/мкАчас. концентрацией цитрат-ионов 14 мг/см , рН Облученную мишень (2 г) выдерживают 48 ч. и препарата - 7,00,1. Объем препарата - 25 см,3 растворяют в 30 см 3 концентрированной объемная активность галлия-67 - 330 МБк/см . 3 хлористоводородной кислоты (,185 /см ) при Радиохимическая чистота препарата (содержание комнатной температуре до полного растворения галлия в цитратной форме) свыше 95 ,цинкового слоя. Готовят 2 колонки размером 13,5 радионуклидные примеси галлия-66, меди-64 и см, 0,08 см, вес полихрома 1 с фракцией 0,5-1 мм цинка-65 спектрометрически не обнаруживаются.- 4,5 г согласно общепринятой методике нанесения Содержание неактивных примесей в препарате 3 3 неподвижной фазы на носитель. Расход экстрагента железо - 0,31 мкг/см , медь - 0,033 мкг/см , цинк 3 три-н-октилфосфиноксида (0,2 М раствор в толуоле) 0,5 мкг/см . В табл. 4 приведены сравнительные 1,7 см 3,расход экстрагента ди 2 этилгексилфосфорной кислоты 0,5 М раствор в характеристики радиофармпрепарата Галлий-67 четыреххлористом углероде) - 1,7 см 3. Раствор цитрат, выпускаемого различными фирмами. Получаемый по предлагаемому способу после растворения мишени пропускают через колонку с три-н-октил-фосфиноксидом со радиофармпрепарат не уступает по своим скоростью 1 см 3/мин., промывают 40 см 3 характеристикам зарубежным аналогам, а по концентрированной НС 1, элюируют галлий 40 см 3 радионуклидной и химической чистоте превосходит 4 12131 их и соответствует требованиям Российской фармакопейной статье ФС 42-2105-96 Раствор цитрата галлия-67, изотонический. Выпущенная партия препарата в количестве 60 мКи прошла научное доклиническое испытание в КазНИИ онкологии и радиологии Республики Казахстан с положительным результатом. Кроме того, способ позволяет перерабатывать циклотронные мишени, изготовленные как из обогащенного, так и из природного цинка в последнем случае себестоимость выпускаемого радиофармпрепарата значительно снижается. Таблица 4 Сравнительная характеристика радиофармпрепарата Галлий-67-цитрат,выпускаемого различными фирмами Наименование параметра Радиохимическая чистота,Неактивные примеси химических элементов,мкг/см 3 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получения радиофармпрепарата галлий- 67, включающий облучение протонами или дейтронами цинковой мишени,растворение облученной мишени в хлористоводородной кислоте, отделение галлия - 67 от сопутствующих радионуклидов цинка и меди, а также от цинка и меди экстракционной хромотографией,элгоирование галлия - 67 0,5 М раствором хлористоводородной кислоты, выпаривание элюата,растворение остатка в 0,05 М хлористоводородной кислоте или в изотоническом растворе хлорида 5 12131 натрия, содержащем цитрат натрия, отличающийся тем,что экстракционную хроматографию осуществляют на двух колонках, используя первую колонку для отделения галлия - 67 от радионуклидов цинка и меди, а также от цинка и меди экстрагентом три - н - октилфос-финоксидомв толуоле из концентрированной хлористоводородной кислоты , а после элюирования галлия - 67 на второй колонке дополнительно осуществляют отделение железа,используя экстрагент ди -2-этилгексилфосфорную кислоту в четыреххлористом углероде из 0,5 - 1 М хлористоводородной кислоты.