Способ получения п-аминосалициловой кислоты

(51) 07 229/64 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПАМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ(57) Изобретение Способ получения паминосалициловой кислоты относится к области синтетической органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения противотуберкулезных препаратов п-Аминосалициловая кислота(ПАСК-) и Кальциевая соль п-бензоиламиносалициловой кислоты (БЕПАСК). Способ заключается во взаимодействии эквимолярных количеств м-аминофенола и натриевой соли этилугольной кислоты в среде диоксида углерода в течение 4-6 часов при температуре 150-170 С и давлении диоксида углерода 6-10 атм.(72) Суербаев Хаким Абдрахимулы Сейтенова Гайни Жумагалиевна(73) Суербаев Хаким Абдрахимулы Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Научно-исследовательский институт новых химических технологий и материалов Республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Казахский национальный университет им. АльФараби Министерства образования и науки Республики Казахстан Изобретение относится к области синтетической органической химии и может найти применение в фармацевтической промышленности для получения противотуберкулезных препаратов п-Аминосалициловая кислота (ПАСК) , Натриевая соль п-аминосалициловой кислоты(ПАСК -)и Кальциевая соль пбензоиламиносалициловой кислоты (БЕПАСК) п-Аминосалициловая кислота и ее производные,несмотря на открытие других более эффективных противотуберкулезных препаратов, сохраняют свое значение как одни из компонентов комбинированной химиотерапии (одновременного лечения несколькими препаратами) а) Емпанова СВ., Рябова Л.К., Зуев А.П., Тюляев И.И.,Садчикова Н.П. Разработка таблетированной формы противотуберкулезного препарата// Вестник ВГУ. Серия Химия. Биология. Фармация. 2005. 2. С. 173-178 б) Мусабекова Г.А., Берикова Э.А.,Жапаракулова М.А., Белова Е.С., Исмаилов Ш.Ш. Применение ПАСК при лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью Методические рекомендации. - Алматы, 2007. 39 с. Согласно приказу Министра здравоохранения Республики Казахстан от 22 декабря 2004 года 83 Об утверждении Списка основных (жизненно важных) лекарственных средств паминосалициловая кислота входит в перечень основных (жизненно важных) лекарственных средств, как противотуберкулезный препарат. Основным промышленным способом получения п-аминосалициловой кислоты является карбоксилирование м-аминофенола по КольбеШмидту в водной среде под давлением диоксида углерода Майофис Л.С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. Л. Медицина, 1964. С.257-259. Процесс синтеза складывается из двух стадий 1) карбоксилирование м-аминофенола под давлением диоксида углерода при температуре 103-105 С в присутствии гидрокарбоната калия 2) выделение п-аминосалициловой кислоты действием на очищенный раствор м-аминосалицилата калия 50 ным раствором серной кислоты. Одним из больших недостатков данного способа получения п-аминосалициловой кислоты является необходимость проведения процесса карбоксилирование м-аминофенола в присутствии более чем молярного избытка бикарбоната калия для смещения равновесия реакции в сторону образования п-аминосалицилата калия. В связи с вышеизложенным представляет интерес другие более экологически чистые методы получения паминосалициловой кислоты. Одним из этих методов является применение щелочных солей алкилугольных кислот в качестве карбоксилирующего агента. Щелочные соли алкилугольных кислот легко синтезируются взаимодействием диоксида углерода с алкоголятами щелочных металлов или взаимодействием диоксида углерода с галогенидами щелочных металлов и спиртами в присутствии органических оснований а) Куров В.И. Об алкилуглекислых солях(алкилкарбонатах металлов) // Журнал общей химии. 1951. Т.21, вып.З. С.490-493 б) Авт.свидетельство 168286 (СССР). Способ получения диалкиловых эфиров угольной кислоты / Пазенко З.Н., Вакарчук И.С. // Бюлл. изобретений. 1965.4. с.25 в) Патент 671719 (СССР). Способ получения солей моноэфиров угольной кислоты / К.Нери, Д.Чиприани // Бюлл. изобретений. 1979. 24. с. 19. Разработан простой, удобный и экономичный способ получения этилатов натрия и калия взаимодействием этанола с гидроксидами натрия и калия а) Предпатент РК 18068. Способ получения этилата натрия / Суербаев Х.А.,Канапиева Ф.М., Ахметова Г.Б., Шалмагамбетов К.М. // Промышл.собственность. Офиц. бюлл. 2006. 12. с.9 б) Предпатент РК 19823. Способ получения этилата калия // Суербаев Х.А.,Канапиева Ф.М., Сейлханов Т.М. // Промышл. собственность. Офиц. бюлл. 2008.8 . с. 149. О применении натриевой и калиевой солей этилугольной кислоты в качестве карбоксилирующего агента м-аминофенола для синтеза п-аминосалициловой кислоты в литературе имеется лишь одно патентное сообщение предпатент РК 15017 Предпатент РК 15017. Способ получения п-аминосалициловой кислоты / Суербаев Х.А., Бейсембаева А.Ж., Шалмагамбетов К. М. // Промышл. собственность. Офиц. бюлл. 2004. 11 .с.86. Однако нами установлено, что в описанных в данном предпатенте условиях получается не п-аминосалициловая кислота, а ее натриевая соль - ПАСК -. Очевидно, авторы работы были введены в заблуждение неверными справочными данными о физических константах п-аминосалициловой кислоты т.плавл. п-аминосалициловой кислоты 220 С Хейлбран И.,Бэнбери Г.М. Словарь органических соединений. М. Издательство Иностранной литературы, 1949. Т.1. с.127 и 219-220 С Справочник химика. М. Химия, 1964. Т.2. с.93 8. По утонченным данным т.плавл. п-аминосалициловой кислоты 146-147 С. 1988- 989. . 102. Из всех описанных способов получения п-аминосалициловой кислоты наиболее близким к предлагаемому является способ ее получения карбоксилированием м-аминофенола диоксидом углерода по Кольбе-Шмидту.,, ,СТ.4-2-(- ) //. 1957..73, 3. . 903-906. Синтез -аминосалициловой кислоты осуществляют под давлением диоксида углерода в водной среде в присутствии пятикратного избытка бикарбоната калия при температуре 96 С продолжительность процесса 90 часов. Наиболее существенными недостатками этого способа являются трудоемкость проведения реакции(применение большого избытка бикарбоната калия,большое количество промывных вод), небольшие выходы целевого продукта (50-60) и большая продолжительность процесса (90 часов). Задачей данного изобретения является разработка способа получения п-аминосалициловой кислоты,устраняющего вышеназванного недостатки. Это достигается тем, что в отличие от известного способа процесс карбоксилирования м-аминофенола осуществляют натриевой солью этилугольной кислоты нагреванием реагентов при 150-170 С в среде диоксида углерода при давлении 6-10 атм в течение 4-6 часов. Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами. Пример 1. п-Аминосалициловая кислота. В стеклянный реактор, помещенный в стальной автоклав, загружают 2,72 г (0,025 моль) м-аминофенола и 3,08 г (0,025 моль) натрийэтил карбоната, автоклав герметизируют, дважды продувают диоксидом углерода для удаления воздуха, а затем наполняют диоксидом углерода до 8 атм, включают перемешивание и обогрев. Температуру реакционной смеси в течение 4 часов поднимают до 160 С(скорость подъема температуры 35 С/час) и выдерживают при этой температуре 1 час. После этого прекращают перемешивание и обогрев, автоклав охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывают водой. Полученный водный раствор экстрагируют эфиром для отделения непрореагировавшего м-аминофенола. Из органической фазы после удаления растворителя получают 1,0 г непрореагировавшего маминофенола. Водную фазу охлаждают до -1 - 0 С. Подкислением при температуре -1 - 0 С водной фазы серной кислотой выделяют продукт реакции(62,8) п-аминосалициловой кислоты т.плавл.144-145 С. После перекристаллизации (этанол) т.плавл. 146 С. Выход п-аминосалициловой кислоты на вступивший в реакцию м-аминофенол 99,5. Литературные данные т.плавл.146-147 С) -(42 ) //. 1948. . 70,4. . 1665 6) .. 1988-1989. . 102. Пример 2. п-Аминосалициловая кислота. При проведении реакции при температуре 150 С и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают 2,0 г (52,3) п-аминосалициловой кислоты. Пример 3. п-Аминосалициловая кислота. При проведении реакции при температуре 170 С и при всех других условиях, аналогичных примеру 1,получают 1,66 г (43,45 о) п-аминосалициловой кислоты. Пример 4. п-Аминосалициловая кислота. При проведении реахции при давлении 6 атм и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 1,7 г (44,5) п- аминосалициловой кислоты. Пример 5. п-Аминосалициловая кислота. При проведении реакции при давлении 10 атм и при всех других условиях, аналогичных примеру 1, получают 2,4 г (62,8) п- аминосалициловой кислоты. Пример 6. п-Аминосалициловая кислота. При проведении реакции при продолжительности реакции 4 часа и при всех других условиях,аналогичных примеру 1, получают 2,05 г (53,6) паминосалициловой кислоты. Пример 7. п-Аминосалициловая кислота. При проведении реакции при продолжительности реакции 6 часов и при всех других условиях,аналогичных примеру 1, получают 2,2 г (57,6) паминосалициловой кислоты. Из сравнения примеров видно, что наиболее оптимальными условиями проведения реакции являются температура 160 С, давление 8 атм, 3 продолжительность 5 часов. При этих условиях выход целевого продукта достигает 62,8 (или 99,5 на вступивший в реакцию м-аминофенол). Использование предлагаемого способа получения п-аминосалициловой кислоты обеспечивает, по сравнению с известным способом,следующие преимущества 1.Исключается использование воды в качестве растворителя 2.Исключается использование большого избытка бикарбоната калия 3. Продолжительность процесса сокращается с 90 часов до 5 часов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получения п-аминосалициловой кислоты,включающийся карбокислирование м-аминофенола,отличающийся тем,что карбоксилирование м-аминофенола ведут эквимолярным количеством натриевой соли этилугольной кислоты в среде диоксида углерода в течение 4-6 часов при температуре 150-170 С и давлении диоксида углерода 6-10 атм.