Малеат 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, обладающий местноанестезирующей и противоаритмической активностью, и полупродукт его получения

(51)7 07 471/08, 61 31/439, 61 9/06, 61 Р 32/02/(07 471/08, 22100) ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(72) Пралиев Калдыбай ДжайлововичШин Светлана НиколаевнаИсмагулова Нургул АрипжановнаИскакова Тыныштык КадыровнаЮ Валентина КонстантиновнаБерлин Кеннет Даррелл(73) Республиканское государственное казенное предприятие Институт химических наук им. А.Б. Бектурова Министерства образования и науки Республики Казахстан , Оклахомский государственный университет и сельскохозяйственный механический колледж- (С 7 Н 10 О)(С 2 Н 4 С 2 Н 5)2, который является промежуточным соединением в синтезе вещества,обладающего местноанестезирующей и противоаримической активностью. Новое соединение предложено получать взаимодействием 1-(2 этоксиэтил)-4-оксопиперидина с этоксиэтиламином и параформом в присутствии уксусной и соляной кислот в метаноле в токе инертного газа при 60-65 С. Выход - 83,2 , т. кип. - 175-177 С при 1-2 мм рт. ст., брутто-формула 284,0 (С 15 Н 2823)- (С 15 Н 283)(С 2 Н 4 С 2 Н 5)2(СН 2 СООН)2, обладающий местноанестезирующей и противоаримической активностью. Новое соединение предложено получать декарбонилированием 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонанона-9 гидразином (95 ) в присутствии КОН в триэтиленгликоле при 150 С в течение 4 ч с последующей обработкой 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7-диаза-бицкло 3.3.1 нонана в этилацетате малеиновой кислотой. Выход - 90 ,брутто-формула 388,0 (193662). 10442 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к малеату 3,7 ди(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонана,формулы, являющемуся промежуточным соединением для синтеза малеата 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонана. Наиболее близкими известными структурными аналогами описываемых соединенийиявляются соли 3-бензил-7-алкил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонана и полупродукты их получения - 3,7-диаза-3 бензил-7-алкилбицикло 3.3.1 нонан-9-оны (патент США 4,183,935, кл. С 07211/48, 1980 патент США 4,556,662, кл. С 07211/48,1983), формули Соли 3-бензил-7-алкил-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонанаобладают противоаритмической активностью. Из используемых в настоящее время в качестве анестезирующих и противоаритмических средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется лидокаин - гидрохлорид диэтиламино-2,6-диметилацетанилида(Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1986, ч. 1,с. 449, 450). Недостатком применяемого препарата является его низкая активность. Синтезировано новое производное 3,7 диазабицикло 3.3.1 нонана, обладающее местноанестезирующей и противоаритмической активностью,и полупродукт его получения. Соединение, описываемое формулой, обладает местноанестезирующей и противоаритмической активностью, и полупродукт его получения описывается формулой Местноанестезирующая активность соединенияпредполагает использование его в медицине в качестве средства для местного обезболивания, а противоаритмическая - для устранения различных сердечных аритмий. Синтез соединенияосуществляют по следующей схеме 10442 Малеат 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонанаполучают взаимодействием 1-(2 этоксиэтил)-4-оксопиперидинас этоксиэтиламином и параформом в присутствии уксусной и соляной кислот в метаноле в токе инертного газа при 60-65 С с последующим декарбонилированием образованного 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-онадействием гидразина в присутствии КОН в триэтиленгликоле при 150 С в течение 4 ч и действием малеиновой кислоты на 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан в этилацетате. Предлагаемые соединенияипредставляют собой вязкие масла, растворимые в метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе, кроме того, соединениерастворяется в воде. Индивидуальность и строение заявляемых соединенийиподтверждены данными элементного анализа, тонкослойной хроматографии и спектроскопии ЯМР 13 С. ПРИМЕР 1 3,7-ДИ(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО 3.3.1 НОНАН-9-ОНВ трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, холодильником и капельной воронкой, помещают смесь 13,35 г (0,15 М) этоксиэтиламина, 9,46 г(0,3 М) параформальдегида, 8,6 мл (0,15 М) ледяной уксусной кислоты и 6,2 мл (37 ) соляной кислоты в 125 мл деоксигенизированного метанола и 15 мин перемешивают в атмосфере инертного газа (азот). Добавляют по каплям 25,65 г (0,15 М) 1-(2 этоксиэтил)пиперидона-4 в 8,6 мл (0,15 М) ледяной уксусной кислоты и нагревают при 60-65 С. Через 10 ч добавляется второй эквивалент параформальдегида и перемешивают при той же температуре еще 12 ч. Реакционную смесь концентрируют и растворяют в 135 мл воды. Экстрагируют эфиром (3 х 30 мл) и водную часть подщелачивают до рН 12. Экстрагируют хлороформом (3 х 40 мл), экстракты объединяют и сушат над 2 О 4. Упаривают растворитель, полученный продукт перегоняют под вакуумом при 1-2 мм рт. ст. и получают 35,48 г(83,2 от теоретического) 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7 диазабицикло 3.3.1 нонан-9-онав виде светложелтого масла с т. кип. 175-177 С/1-2 мм рт. ст. Найдено,С 63,35 Н 9,929,20. 1528 О 32. Вычислено,С 63,38 Н 9,859,85. Спектр ЯМР 13 С (м.д.) 14,8 55,7 65,9 68,2(С 2 Н 4 ОС 2 Н 5) 46,5 (, -СН 2) 58,4 (, 2-) 214,3 (, О). ПРИМЕР 2 МАЛЕАТ 3,7-ДИ(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-3,7 ДИАЗА-БИЦИКЛО 3.3.1 НОНАНАК смеси 5,0 г (0,017 М) 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7 диазабициклононанона-9 и 12,0 г (0,4 М) гидразина (95 ) в 40 мл триэтиленгликоля при 60 С добавляют 5,3 г (0,09 М) КОН, повышают температуру до 150 С и перемешивают 4 ч. Затем отгоняют воду и избыток гидразина при 190-200 С. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 30 мл воды, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над 2 О 4. Упаривают растворитель и получают 3,6 г 3,7-ди(2-этоксиэтил)3,7-диазабицикло 3.3.1 нонана в виде светложелтого масла. Выход - 76,2(от теоретического). Найдено,С 67,00 Н 11,8010,00. 1530 О 22. Вычислено,С 66,64 Н 11,1210,37. Спектр ЯМР 13 С (м.д.) 14,8 58,3 66,0 67,5(2425), 29,2 (, -СН 2), 30,3 (, 2-),57,5 (, (2-)4) Малеат 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонанаполучают действием на 3,6 г(0,01 М) 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонана в этилацетате 1,18 г (0,01 М) малеиновой кислоты. Получают 4,6 г малеата в виде масла. Выход - 90(от теоретического). ПРИМЕР 3 ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ Малеат 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонанапод лабораторным шифром НА-77 изучен на местноанестезирующую, противоаритмическую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями лидокаина. Результаты исследования представлены в табл. 1-3. Острая токсичность исследована при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола и массы 17-23 грамма. Результаты испытаний, представленные в табл. 1, свидетельствуют об одинаковом токсическом эффекте НА-77 и лидокаина. Таблица 1 Острая токсичность НА-77 и лидокаина при внутрибрюшинном введении мышам Местноанестезирующее действие исследовалось по способности вызывать инфильтрационную анестезию на модели - на хвосте крыс при введении 1 растворов (табл. 2). 10442 Таблица 2 Местноанестезирующая активность НА-77 и лидокаина на модели инфильтрационной анестезии - крыс (1 раствор) При изучении инфильтрационной анестезии НА 77 оказался активнее лидокаина. Так, 1 раствор НА-77 вызывал полную анестезию длительностью 160,017,32 мин, в то время как лидокаин 97,512,9 мин. Общая продолжительность эффекта для НА-77 равна 176,675,77, лидокаина 150,04,38. Наступление полной анестезии для обоих препаратов наблюдалось в течение 5 мин после введения. Противоаритмическая активность изучалась на модели хлоридкальциевой аритмии на белых беспородных крысах-самцах массой 150-180 г. Доза хлористого кальция - 200 мг/кг или 0,2 мл/100 г 10 раствора внутривенно в хвостовую вену со скоростью 1 мл/мин. Тип аритмии - трепетание желудочков с последующей гибелью животных. Доза НА-77 и лидокаина - 1 мг/кг. Препараты вводились в хвостовую вену со скоростью 0,1 мл/мин в объеме 0,1 мл/100 г 0,1 раствора за 1 мин до введения аритмогена (табл. 3). Таблица 3 Противоаритмическая активность НА-77 и лидокаина в дозе 1 мг/кг при внутривенном введении крысам Шифр соединения НА-77 Лидокаин Активность при хлоридкальциевой аритмии в 66,6 100 Активность НА-77 при хлоридкальциевой аритмии равна 66,6 , а лидокаина -100 . Таким образом, НА-77 при равной токсичности показал большую, чем лидокаин, инфильтрационную активность. Противоаритмическое действие заявляемого вещества немногим уступало лидокаину. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Малеат 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонана формулы. 2. Малеат по п. 1, отличающийся тем, что он обладает местноанестезирующей активностью. 3. Малеат по п. 1, отличающийся тем, что он обладает противоаритмической активностью. 4. 3,7-Ди(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло 3.3.1 нонан-9-он, формулы Отсутствие типичной аритмии и экстрасистолий при возможном проявлении брадикардии. В обоих случаях с НА-77 и лидокаином типичной аритмии не проявилось ни у одного из животных. На электрокардиограммах отмечались лишь единичные экстрасистолы. Все животные выжили. являющийся промежуточным соединением при получении вещества по п. 1.