Способ применения целевых (таргетных) иммуноглобулинов при лечении опухолевых заболеваний

(51) 61 39/395 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к медицине, а именно к лечению опухолевых заболеваний. Повышение терапевтической эффективности нацеленных (таргетных) иммуноглобулинов при лечении ими больных с опухолевыми заболеваниями достигается тем, что в способе применения целевых(таргетных) иммуноглобулинов при лечении опухолевых заболеваний,включающем введение в организм больного специфичных к антигенам (рецепторам, маркерам) опухолей антител, согласно изобретению, в течение курса лечения определяют физиологическую активность комплемента и вводят целевые иммуноглобулины совместно с физиологически активными субъединицами и факторами комплемента, которые берут в количестве,способном компенсировать недостаток физиологической активности собственного комплемента в сыворотке крови больного.(73) Францева Ирина Александровна Акционерное общество Национальный инновационный фонд Товарищество с ограниченной ответственностью Республиканское государственное казенное предприятие Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии Министерства здравоохранения Республики Казахстан(56) Остерман Л.А. Исследование биологических макромалекул электрофокусированием,иммунофорезом и радиоизотопными методами. М. Наука, 1983, с. 121-124(ТАРГЕТНЫХ) ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 21100 Изобретение относится к медицине, а именно к лечению опухолевых заболеваний. Известно,что некоторые лекарственные вещества усиливают действие других лекарственных соединений при их совместном введении в организм больного - так называемое явление синергизма. Так, нейролептики значительно увеличивают действие анальгетиков и снотворных, хотя сами по себе они не обладают ни обезболивающим, ни снотворным эффектом(М.Д. Машковский Лекарственные средства. Пособие по фармакотерапии для врачей. М., Медицина, 1978,часть , стр. 40-42). В последнее время явление синергизма используется при введении в организм больного соединений, способных изменить свойства и реактивность его иммунной системы. В качестве таких лекарственных компонентов (иммуномодуляторов) используют иммуноглобулины,специфичные к тем или иным патогенным микроорганизмам и вирусам, а также интерфероны. Известен препарат Кипферон, содержащий в своем составе комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП) и интерферон (рекомбинантный человеческий интерферон-альфа-2). КИП содержит выделенные из крови человека специфические защитные антитела против герпес-вирусов,ротавирусов, хламидий, стафилококков и других болезнетворных микроорганизмов. Совместное применение иммуноглобулинов комплексного иммуноглобулинового препарата и интерферона оказывает мощное антивирусное и антимикробное действие, как за счет прямого воздействия на возбудителей заболевания, так и за счет стимуляции местного и общего иммунитета. Комбинация интерферона и иммуноглобулинов усиливает способность как одного, так и другого иммуномодулирующего средства стимулировать иммунную систему (Ректальные и вагинальные свечи Кипферон - Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, утвержденный постановлением Правительства РФ 478-96). Однако, область применения препарата Кипферон ограничена и определяется специфичностью входящих в его состав иммуноглобулинов (нормализация микрофлоры прямой кишки и влагалища). В практике иммунологии, эпидемиологии и при судебно-медицинских экспертизах используется реакция связывания комплемента (Л.А. Остерман Исследование биологических макромолекул электрофокусированием,иммунофорезом и радиоизотопными методами Москва, Наука, 1983,стр. 121-124. Суть этой реакции заключается в том, что в ходе ее исполнения специфичные антитела связываются с нужными антигенами, пришитыми на клеточной поверхности эритроцитов барана. Инкубационная среда, в которой происходит связывание антител с антигеном на поверхности эритроцита, содержит также полный набор субъединиц и факторов комплемента. Взаимодействие антитела и антигена приводит к активации субъединиц и факторов 2 комплемента, которые образуют своеобразный, не специфичный протеолитический фермент комплемент, приводящий к лизису эритроцитов и их гемолизу. При отсутствии специфичной реакции между антителом и антигеном активации и сборки комплемента на поверхности клетки эритроцита не происходит и образование гемолиза не наблюдается. Аналогичные реакции отмечаются и в организме больных с аутоиммунными расстройствами, когда антигены, локализованные на поверхности различных клеток организма, атакуются собственными антителами и комплементом, вызывая комплемент зависимый лизис клеток - феномен цитотоксичности(Клиническая иммунология и аллергология под редакцией Л. Йегенра, в трех томах, М., Медицина,1990, том 1, стр. 170). Таким образом, феномен цитотоксичности является мощным средством избирательного разрушения клеток, проявление которого определяется наличием антигенов на поверхности клеток,специфичных к ним антител и достаточным количеством физиологически активного комплемента. В последнее время в клинической онкологии все более часто стали использоваться таргетные ( цель, мишень) иммуноглобулины, специфичность которых направлена против антигенов (рецепторы,маркеры) клеточных стенок опухолевых клеток. Наиболее известными таргетными иммуноглобулинами являются Герцептин, Авастин,Панорекс, Эрбитукс. Мабтера и др. Внутривенное введение нацеленных иммуноглобулинов позволяет создать любые концентрации их в крови больного, однако терапевтический эффект у больных с онкологическими заболеваниями проявляется по-разному. Причиной этому может быть малая плотность патологических антитигенов (рецепторов, маркеров) на поверхности опухолевых клеток, а также низкая физиологическая активность комплемента (И.П. Ганьшина, Е.В. Степанова, Место герцептина в онкологической практике - Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина. РФ, Москва, Русский Медицинский Журнал, Том 11,11, 2003 г). Было установлено, что в сыворотке больных опухолевыми заболеваниями значительно снижена физиологическая активность комплемента, которая составляет от 30 до 10 процентов от нормы. Известен способ применения целевого противоопухолевого иммуноглобулина Герцептин(трастузумаб), назначаемого при раке молочной железы. Специфичность антител Герцептина направлена против патологических рецепторов-2/,находящихся на поверхности опухолевых клеток. Эффективность препарата, как противоопухолевого средства, достаточно высока и он признан наиболее безопасным и действенным средством при раке молочной железы. Однако препарату Герцептин присущи определенные недостатки, обусловленные специфичностью антител, входящих в его состав. Иммуноглобулины препарата Герцептин представляют собой гуманизированные моноклональные антитела,специфичность которых направлена на один из 21100 иммуногенных участков рецептора -2/,который проявляется на поверхности опухолевых клеток в 20 - 30 от всех случаев заболеваний раком молочной железы. Кроме того,терапевтическая эффективность препарата Герцептин зависит от плотности рецепторов 2/ на поверхности опухолевых клеток, что требует специального исследования (типирования) больных как на наличие самих рецепторов 2/, так и на их плотность, на поверхности патологических клеток. Так как белок рецептора -2/, по своей структуре, относится к группе белков человеческого эпидермального фактора роста , то антитела препарата Герцептин будут взаимодействовать и с другими представителями этого семейства белков-1 (1), -3 (3) и -4 (4),что может быть объяснением высокой кардиотоксичности данного лекарственного средства. Однако, несмотря на высокую степень понимания молекулярных основ активности препарата(антитело-зависимая цитотоксичность),ни в теоретических обоснованиях механизмов действия лекарственного средства, ни в рекомендациях фирмы изготовителя, по применению препарата Герцептин, не содержится указаний о необходимости определения и коррекции физиологической активности комплемента у больных, которым назначен данный препарат. Отсутствуют также рекомендации о необходимости определения физиологической активности комплемента и ее коррекции в инструкциях по применению других таргетных противоопухолевых иммуноглобулинов(Авастин, Панарекс, Мабтера и др.). Задачей изобретения является повышение терапевтической эффективности нацеленных(таргетных) иммуноглобулинов, при лечении ими больных с опухолевыми заболеваниями. Это достигается тем, что в способе применения целевых (таргетных) иммуноглобулинов при лечении опухолевых заболеваний, включающем введение в организм больного специфичных к антигенам(рецепторам, маркерам) опухолей антител, согласно изобретению, в течение курса лечения определяют физиологическую активность комплемента и вводят целевые иммуноглобулины совместно с физиологически активными субъединицами и факторами комплемента, которые берут в количестве,способном компенсировать недостаток физиологической активности собственного комплемента в сыворотке крови больного. Для повышения содержания физиологически активного комплемента в сыворотке крови больных с опухолевыми заболеваниями осуществляют внутривенное введение им свежезамороженной плазмы или цельной крови в течение курса терапии таргетными иммуноглобулинами. Необходимое количество вводимой плазмы или цельной крови определяют степенью недостаточности физиологической активности комплемента у каждого конкретного больного. Способ осуществляют следующим образом. Пример 1. Больная И., 32 года. Диагноз - рак молочной железыстадии. Прогрессирование заболевания. /2 статус, по данным иммуногистохимического исследования (ИГХ) - 3. Назначено лечение препаратом Герцептин с полихимиотерапией (ПХТ), по стандартной методике. По окончании первого курса лечения отмечается прогрессирование заболевания,ухудшение параметров крови, увеличение значения СОЭ до 40 мм. Второй курс лечения препаратом Герцептин проводили через месяц после окончания первого курса лечения. Определяли /2 статус больной, который по данным иммуногистохимического исследования(ИГХ) соответствовал - 3. Проводили анализ на физиологическую активность комплемента и иммунологический статус организма(соотношение 4/8). Физиологическая активность комплемента - 10 от нормы, иммунологический статус - 0,55. Препарат Герцептин применяли в сочетании с ПХТ, по стандартному протоколу, однако больной в первый,третий, шестой и девятый день курса лечения вводили 250 мл свежезамороженной плазмы (СЗП) соответствующей группы крови. По окончании второго курса лечения отмечалось значительное уменьшение размеров периферических лимфатических узлов и опухоли, улучшение самочувствия больной, улучшение параметров крови,величина СОЭ составила 15 мм. Иммунный статус имел значение 0,85, а физиологическая активность комплемента составляла 40 от нормы. Таким образом, определение значения физиологической активности комплемента и применение свежезамороженной плазмы или цельной крови для коррекции содержания комплемента в крови больных опухолевыми заболеваниями в течение курса лечения их специфическими к антигенам опухолей иммуноглобулинами значительно повышает терапевтический эффект от применения таргетных антител. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ применения целевых (таргетных) иммуноглобулинов при лечении опухолевых заболеваний, включающий введение в организм больного специфичных к антигенам (рецепторам,маркерам) опухолей антител, отличающийся тем,что в течение курса лечения определяют физиологическую активность комплемента и вводят целевые иммуноглобулины совместно с физиологически активными субъединицами и факторами комплемента, которые берут в количестве, способном компенсировать недостаток физиологической активности собственного комплемента в сыворотке крови больного.